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[学位]

基于危险度分层的急性髓系白血病（非APL）诱导、巩固化疗方案的比较研究

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Author：

李晶晶 (李晶晶.)

Abstract：

研究背景：
急性髓系白血病（Acute　myeloid　leukemia，AML）是髓系造血干/祖细胞恶性克隆性疾病，由于具有鲜明的细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学特征，从而导致患者对治疗方案具有不同疗效反应。因此，基于患者临床特点和遗传及分子学特征制定的个体化治疗方案才是最科学、最合理的。虽然已有很多文献报道不同化疗方案间的疗效比较，但缺乏基于不同危险度分层中的比较研究。
目的：
1.比较基于危险度分层的TA（吡柔比星联合阿糖胞苷）、MA（米托蒽醌联合阿糖胞苷）与预激（粒细胞集落刺激因子联合小剂量阿糖胞苷及高三尖杉酯碱或阿柔比星）诱导方案在初治AML（非APL）患者中的疗效与安全性。
2.比较基于危险度分层的不同剂量强度诱导方案在初治AML（非APL）患者中的疗效与安全性。
3.比较基于危险度分层的不同剂量Ara-C强化巩固治疗对AML（非APL）患者的近期生存（随访1年）的区别。
4.分析AML（非APL）患者较早期（1年）复发危险因素。
方法：
收集西安交通大学第二附属医院血液内科2009年9月-2015年2月住院的140例分层清楚、疗程充分、随访≥1年的初治AML（非APL）患者，全部病例均行骨髓涂片、细胞化学染色、免疫分型、染色体及融合基因筛查、基因突变预后评估等检查，均符合MICM分型诊断。
1.参照我国本病专家共识及诊疗指南对140例患者进行危险度分层，分为低危、中/高危两组。依据接受诱导方案的不同，分别在低危及中/高危组按照TA、MA与预激方案三亚组进行比较。总结不同诱导方案间疗效的区别。
2.诱导化疗时，将米托蒽醌（MIT）　8mg/d×3d或吡柔比星（THP）50mg/d×3d，联合Ara-C150mg/d×5d定义为中等剂量，低于此剂量者定义为较低剂量组，高于此剂量者为较高剂量组，分别在低危和中/高危组按照三种剂量强度亚组进行比较。总结不同剂量强度诱导方案间近期疗效区别。
3.巩固化疗时，将阿糖胞苷（Arc-C）100-200mg/m2　q12h×3d联合蒽环类药物定义为标准剂量亚组，Arc-C1-2g/m2　q12h×3d联合蒽环类药物为中剂量亚组，单用Arc-C　2-3g/m2　q12h×3d为大剂量亚组。所有患者均行4-6疗程强化巩固治疗，分别在低/中危和高危组中按照三种Ara-C剂量强度亚组进行比较。总结不同剂量强度巩固方案间1年生存区别。
4.　疗效判断以张之南《血液学诊断与疗效判断》为标准，分为CR（完全缓解）、PR（部分缓解）、NR（未缓解）。分别比较基于危险度分层诱导缓解的不同方案、不同剂量强度间CR率与RR率（总有效率RR=CR+PR），不同剂量强度巩固方案间的1年OS（总生存）、RFS（无复发生存）、EFS（无事件生存），基于危险度分层的不同诱导方案间、不同剂量强度诱导方案间、不同剂量强度巩固方案间毒副作用之间的区别。
5.总结较早期（1年内）复发患者的基线特征（性别、年龄、FAB分型、危险度分层、初治诱导方案、初治获得CR疗程数、CR后第21天PLT计数、巩固治疗时Ara-C用量等），分析AML（非APL）患者较早期（1年）复发危险因素。
所有数据均用SPSS19.0统计软件包进行处里。统计学描述采用均值±标准差或中位数；组间计量资料比较采用t检验或Mann-Whitney非参数检验；组间率的比较采用Pearsonχ2检验或连续矫正χ2检验；对样本量＜40者采用Fisher精确概率法检验；1年生存情况采用Kaplan-Meier法计算，两组间比较采用log-rank检验。预后多因素分析采用Cox回归分析法。P值均取双侧，P＜0.05时认为差异有统计学意义。
结果：
1.基于危险度分层的不同类型诱导方案比较
1）低危组内，TA亚组CR率69.23%(9/13),PR率23.07%（3/13），RR率92.30%（12/13）；MA亚组CR率70.00%（7/10），PR率20.00%（2/10），RR率90%（9/10）；预激亚组CR率85.71%（12/14），PR率14.29%(2/14)，RR率100%(14/14)。三亚组CR率及RR率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
不良反应方面：TA、MA、预激方案在骨髓抑制程度及IV度骨髓抑制持续时间、非血液学不良反应上差异均无统计学意义。无治疗相关死亡。
2）中/高危组内，TA亚组CR率66.67%(22/33)，PR率24.24%（8/33），RR率90.91%（30/33）；MA亚组CR率32.61%（15/46），PR率39.13%（18/46），RR率71.74%（33/46）；预激亚组CR率33.33%（8/24），PR率33.33%(8/24)，RR率66.67%(16/24)。TA亚组CR率及RR率显著优于MA亚组及预激亚组（CR率：66.67%　vs　32.61%　vs　33.33%；RR率：90.91%　vs　71.74%　vs　66.67%），差异有统计学意义（P＜0.05）；而MA亚组与预激亚组比较CR率及RR率均无统计学差异（P＞0.05）。
不良反应方面：MA亚组WBC最低值，ANC＜0.5×109/L及PLT＜25×109/L持续时间均重于其它两亚组，MA亚组心脏毒性反应总发生率高于其他两亚组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示MA方案骨髓抑制程度高于其他两组。无治疗相关死亡。
2.基于危险度分层的不同剂量强度诱导方案比较
1）低危组内，较低剂量亚组CR率66.67%（6/9），PR率22.22%（2/9），RR率88.89%（8/9）；中等剂量亚组CR率70.59%（12/17），PR率23.53%（4/17），RR率94.12%(16/17)；较高剂量亚组CR率90.91%（10/11），PR率9.10%（1/11），RR率100%（11/11）。三组间CR率及RR率差异比较无统计学意义（P＞0.05）。
不良反应方面：较高剂量亚组WBC、PLT最低值及ANC＜0.5×109/L、PLT＜25×109/L持续时间均重于其它两亚组，差异有统计学意义（P＜0.05）；非血液学不良反应三组间无统计学差异（P＞0.05）。无治疗相关死亡。提示增加药物剂量后会加重骨髓抑制。
2）中/高危组内，较低剂量亚组CR率24.00%（6/25），PR率24.00%（6/25），RR率48.00%（12/25）；中等剂量亚组CR率51.35%（19/37），PR率35.13%（13/37），RR率86.49%（32/37）；较高剂量亚组CR率48.78%（20/41），PR率36.59%（15/41），RR率85.37%（35/41）。中等剂量亚组与较高剂量亚组的CR率及RR率均优于较低剂量亚组，差异有统计学意义（P＜0.05）；而中等剂量亚组与较高剂量亚组比较CR率及RR均无统计学差异（P＞0.05）。
不良反应方面：较高剂量亚组HB、ANC最低值及粒缺持续时间重于其他两亚组，差异有统计学意义（P＜0.05）；但三亚组间III-IV度骨髓抑制发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），WBC、PLT最低值及HB、WBC、PLT　的IV度骨髓抑制持续时间三亚组间比较无差异无统计学意义（P＞0.05）。提示对于中/高危组，增加药物剂量并没有显著增加骨髓抑制程度。无治疗相关死亡。
3.基于危险度分层的不同剂量Ara-C强化巩固1年生存比较。
1）低/中危组内，标准剂量亚组、中剂量亚组、大剂量亚组完全缓解期分别为：223天（30-365天），293天（90-365天），331天（180-365天）；早期复发率为64.28%，53.57%，29.41%；1年OS率分别为：32.1%，60.7%，85.3%；RFS率分别为：28.60%，46.40%，70.60%；EFS率分别为：21.4%，50%，70.60%；生存曲线显示1年OS、RFS、EFS中、大剂量亚组均优于标准剂量亚组，差异有统计学意义（P＜0.05），而大剂量亚组优于中剂量亚组（P值分别为0.000，0.001，0.000）。
不良反应方面：三亚组间III-IV度骨髓抑制发生率经统计学分析差异无统计学意义（P＞0.05）；大剂量亚组HB、　ANC最低值及WBC、ANC最低值持续时间均重于其他两亚组，差异有统计学意义（P＜0.05），大剂量亚组呼吸系统感染率高于其他两亚组（P＜0.05），经对症治疗后均可好转。标准剂量亚组与中等剂量亚组间骨髓抑制程度及非血液学不良反应比较差异无统计学意义（P＞0.05）。无治疗相关死亡。
2）高危组内，标准剂量亚组、中剂量亚组、大剂量亚组完全缓解期分别为：120天（0-365天）；270天（30-365天）；210天（0-365天）；　早期复发率分别为87.5%，87.5%，83.33%；1年OS率分别为37.5%，37.5%，38.9%；RFS率分别为：12.50%，12.50%，16.70%；EFS率分别为25.0%，25.0%，27.80%，三组间1年OS、RFS、EFS差异均无统计学意义（P＞0.05）。
不良方面：大剂量亚组HB、ANC、PLT最低值及ANC＜0.5×109/L持续时间均重于其他两亚组，差异有统计学意义（P＜0.05）；　大剂量亚组心脏损害总发生率高于其他两亚组，有统计学差异（P＜0.05），但III-IV度心脏毒性反应发生率三亚组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。其他非血液学不良反应发生率三亚组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。无治疗相关死亡。
4.较早期（1年）复发危险因素分析
1）单因素分析显示，年龄、危险度分层、初诊时WBC计数、初诊时LDH值、是否合并肝脾肿大、诱导方案药物剂量强度、初治达CR疗程数、CR后第21天PLT计数、巩固治疗Ara-C剂量强度是影响AML患者较早期复发的危险因素。
2）多因素生存分析表明，危险度分层、初诊时LDH值、诱导方案药物剂量强度、初治达CR疗程数、CR后第21天PLT计数、巩固治疗时Ara-C剂量强度是影响AML（非APL）患者较早期复发的独立危险因素。
结论：
1.AML非APL）诱导化疗方案的选择。低危组患者，TA、MA、预激方案疗效无显著性差异；中/高危组患者，TA较MA及预激方案CR及RR率显著增高，而不良反应及重度骨髓抑制无明显增加，有效性和安全性均值得优选。
2.AML（非APL）诱导化疗强度方案的选择。低危组患者，不同剂量强度疗效无显著性差异，提高诱导化疗强度不能改善疗效。中/高危组患者，改良的中等及较高剂量强度CR及RR率明显高于较低剂量组，保证剂量强度显著改善近期疗效但不良反应无显著增加，提示诱导化疗需要充分剂量用药，减低强度影响近期疗效。
3.改良“3+5”诱导方案及改良新型预激化疗方案疗效不逊于标准“3+7”诱导方案及标准预激方案，而不良反应减少，安全性增加。
4.AML（非APL）缓解后强化巩固方案的选择。低/中危组患者，坚持至少4-6疗程中、大剂量Arac-C强化巩固化疗可显著提高患者OS、RFS及EFS，降低早期复发率，相关毒副作用可耐受，具有可行性，值得在临床实践中推行。而对于高危患者建议在获得CR1后尽早行allo-HSCT。
　　　5.AML（非APL）危险度分层为低/中危、初诊时LDH值＜500IU/L、诱导缓解时药物剂量足量应用、2疗程内达CR、达CR后21天内PLT计数≥100×109/L、巩固治疗时选用中/大剂量Ara-C是适当延长患者持续缓解时间，减少复发的关键因素。

Keyword：

复发因素 巩固治疗 急性髓系白血病 诱导缓解

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  • [ 1 ] 西安交通大学医学部

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Degree： 医学硕士

Mentor： 马肖容

Year： 2016

Language： Chinese

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