背景红细胞生成性原卟啉病(Erythropoietic　protoporphyria　EPP　MIM　177000)是卟啉合成途径中最后一个催化酶亚铁螯合酶（ferrochelatase，FECH　MIM　612386）活性下降致原卟啉在体内蓄积并沉积于皮肤、肝脏、胆管等全身组织所致以皮肤光敏感为主的遗传性卟啉代谢障碍性疾病。目前认为EPP有　3种遗传模式，即常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传和X-连锁显性遗传。其中常染色体显性遗传模式认为是不全外显率，其发病机制目前认为是患者携带一个人群中普遍存在的低表达等位基因和反向为功能缺失的等位基因。EPP在世界各地均有报道，各国发病率不尽相同。FECH基因已经定位于人类18q21.3,编码423个氨基酸。现已发现130种不同的突变类型，尚无突变热点。皮肤卟啉病在我国报道较少，对其致病机制研究国内尚未见报道。目的　通过对一红细胞生成性原卟啉病家系亚铁螯合酶基因及单核苷酸多态性IVS3-48C/T检测，探讨红细胞生成性原卟啉病的分子遗传学特征，以及基因型与临床表型的关系。方法　收集陕西省延安市一红细胞生成性原卟啉病大家系中6例患者及5例表型正常者和100例无亲缘关系的健康个体外周血标本，采用PCR方法扩增亚铁螯合酶基因全部11个外显子及侧翼序列(包括IVS3-48C单核苷酸多态性位点)并进行直接测序。并对家系中部分患者进行实时定量PCR(RT-PCR)检测FECH基因表达情况。结果　根据临床表现、组织病理和特殊染色以及血锌卟啉测定结果，明确诊断红细胞生成性原卟啉病。FECH基因检测结果显示：先证者及其母亲、姨姨、姐姐、表兄、2个表妹、外祖父中检测到一个新的剪接突变位点IVS3＋1G＞A，其外祖母和父亲、姨夫未发现该突变；健康对照组未发现此突变。单倍型分析显示所有具有光敏性的患者(先证者、姐姐、表兄、表妹及外祖父)均携带有低表达等位基因IVS3-48C和突变位点，而无症状的携带者(先证者的母亲和姨姨）仅有突变位点而无低表达等位基因IVS3-48C，相应位点为IVS3-48T。RT-PCR检测结果显示患者、携带者和正常人的FECH基因mRNA表达呈递增趋势，与临床症状相符合。结论　本研究发现了红细胞生成性原卟啉病家系一个新的基因突变位点，即IVS3+1G＞A。此突变发生在FECH基因　3号外显子后第一个核苷酸，提示3号内含子规则的供体剪接位点失活，将使得原始转录体错配剪接，不能有效翻译合成具有活性的FECH，进而使得原卟啉体内蓄积。这一突变是造成该家系EPP的致病性遗传突变。进一步检测发现所有光敏性患者都携带有单核苷酸多态性IVS3-48C，而无症状的携带者此单核苷酸多态性为IVS3-48T。本研究结果证实了红细胞生成性原卟啉病-不全外显率的常染色体显性遗传模式是由于低表达等位基因和反向为功能缺失的有害突变共同作用引起EPP临床表现型。RT-PCR结果显示患者的临床表型与FECH基因的表达量呈正相关，该EPP家系中不同患者临床表现型轻重变化是由FECH基因表达量不同所致。这是我国首次对EPP家系进行的分子遗传学和基因型/表现型关系的研究。