研究背景：
近年来，越来越多的研究发现肠道菌群是慢性肾脏病（CKD）患者尿毒症潴留物质的重要产生来源之一，并且催化CKD患者微炎症状态的发生。许多因素例如紊乱的尿毒症内环境、饮食摄入中膳食纤维的减少、结肠转运时间的延长和肠壁水肿等，参与导致CKD患者尤其是终末期肾脏病（ESRD）患者肠腔微生态系统的失调，主要表现为肠道菌群结构的失衡、潜在的毒性代谢物如酚类和吲哚类产生增多。益生菌作为可以靶向调节菌群失调的很有前景的干预手段，引发广泛关注。但目前大多研究仅是观察补充益生菌是否可以清除某几个关键的尿毒症毒素，往往是硫酸对甲酚和硫酸吲哚酚，而关于益生菌是否可以帮助恢复肠道菌群的平衡，是否通过改善肠道菌群失调而发挥了降低尿毒症毒素水平的作用尚未能被探索。本研究将通过随机双盲安慰剂对照临床研究，来探讨益生菌制剂在ESRD患者改善肠道微生态紊乱的确切作用。
研究目的：
研究益生菌对维持性血液透析患者肠道菌群谱的影响；研究益生菌对维持性血液透析患者血清和粪便代谢谱的影响；研究益生菌改善肠道菌群失调与其降低尿毒症毒素的关联，以探讨益生菌清除尿毒症毒素的可能机制。
研究方法：
设计随机双盲安慰剂对照临床试验，纳入50例维持性血液透析患者，其中2型糖尿病患者16例，随机分至益生菌组和安慰机组，分别接受益生菌和安慰剂的干预6个月。并对以下研究指标进行检测：
1）16S　rRNA高通量测序技术检测粪便菌群谱，观察益生菌对血液透析患者肠道菌群谱的影响；
2）基于高效液相色谱质谱联用的非靶向代谢组学技术检测粪便和血清代谢谱，观察益生菌对粪便和血清代谢谱的影响，并对肠道细菌和尿毒症潴留物质进行关联分析；
3）检测炎症指标超敏C反应蛋白、白介素-6和肿瘤坏死因子-α，血清内毒素、血管内皮活化指标E-选择素和可溶性细胞间黏附分子-1和血清白蛋白水平，以观察益生菌制剂改善血液透析患者微炎症状态、营养状态和血管内皮损伤的作用；
4）进行胃肠道症状（GSRS）和生活质量健康（SF-36）问卷的评估，以观察益生菌是否可以改善胃肠道症状和提高血液透析患者的生活质量；
5）将基线时的研究人群按是否为2型糖尿病患者重新分组，初步探讨终末期糖尿病肾病患者的肠道菌群和代谢组特征。
研究结果：
1）共45例血液透析患者完成本临床试验，其中益生菌组22例，安慰剂组23例。益生菌补充未能显著改善血液透析患者肠道菌群的物种丰富度和多样性。但是益生菌在一定程度上帮助恢复了肠道菌群结构的平衡，尤其是在非糖尿病血液透析患者显著重构了其肠道菌群组成。具体而言，在科水平，整体益生菌组肠球菌科的相对丰度升高，而胃瘤球菌科和消化链球菌科减少；在非糖尿病益生菌组则肠球菌科和拟杆菌科的相对丰度显著升高，而胃瘤球菌科、盐单胞菌科、消化链球菌科、Erysipelotrichaceae和　Family　XIII显著降低。此外，益生菌还显著降低了厚壁菌门在血液透析患者肠道的相对丰度。在代谢组研究中，益生菌降低了血液透析患者血清和粪便中一些尿毒症潴留物质的水平，包括：吲哚乙酸葡糖醛酸、苯酚、硫酸对甲酚、戊糖素等，并且这些尿毒症潴留物质水平的降低与肠道中相关细菌丰度的改变相关联。此外，内毒素水平和消化不良症状在益生菌组有显著改善的趋势。
2）基线时非糖尿病血液透析患者和伴2型糖尿病的血液透析患者在肠道细菌谱和血清代谢谱上具有显著差异。乳酸杆菌科和脱硫弧菌科在终末期糖尿病肾病患者中的相对丰度显著高于非糖尿病患者。游离长链脂肪酸、甘油、酮体和肌醇作为筛选出的生物标志物在伴2型糖尿病的血液透析患者血清中显著升高，这与2型糖尿病患者的代谢特征一致。
研究结论：
益生菌制剂虽未能整体提高血液透析患者肠道菌群的物种丰富度和多样性，但是在恢复血液透析患者肠道菌群结构的平衡上发挥了一定作用，抑制了血液透析患者肠道中消化链球菌科和胃瘤球菌科的过度生长。此外，益生菌显著降低了部分尿毒症潴留物质的水平，大多为肠源性尿毒症毒素。并且这些尿毒症潴留物质的减少与肠道细菌丰度的改变密切相关。