背景：肺动脉高压（Pulmonary　artery　hypertension，PAH）是由多种病因引起肺动脉压升高及肺循环阻力进行性增加，最终导致右心衰竭的一类病理生理综合症，具有预后差、病死率高的特点。但其发病机制尚不清楚，且用于治疗肺动脉高压的药物费用昂贵，疗效欠佳，且作用机理研究尚不清楚，因此对肺动脉高压的研究具有非常重要的意义。PGI2类药物是近十多年来治疗严重肺动脉高压的一线药物。通常情况下，PGI2主要通过与IP受体结合发挥生物学效应，但它也与PGE2的受体EP1-4存在交叉亲和力。研究表明，在肺动脉高压的病理状况下，外源性PGI2主要通过与GPCR-EP4受体结合来产生血管舒张效应。贝前列环素（Beraprost）是一类口服PGI2类药物，其主要与IP和　EP3　受体结合，但在肺动脉高压的病理状况下，肺动脉平滑肌IP和EP3的表达均明显降低，EP4　受体稳定表达，Beraprost舒张肺动脉是否与GPCR-EP4受体有关尚未发现相关报道。动物及人体研究均已证实，氧敏感Kv钾通道功能改变是低氧性肺动脉高压的重要机制之一，且人体内多个系统及组织的病理生理过程中都存在着GPCR调节离子通道的机制。那么，在肺动脉氧敏感Kv钾通道的功能改变是否与上述GPCR-EP4有关，Beraprost舒张肺动脉是否与Kv钾通道有关，均未发现相关报道，均有待进一步研究。离体血管环实验是研究血管生理学和药理学的重要手段，本研究预应用离体血管环实验技术研究PGI2类似物Beraprost对预收缩肺动脉高压大鼠肺动脉血管环的作用及其机制，为进一步证明PGI2舒张肺动脉是通过GPCR调节Kv钾通道而实现奠定基础。
目的：本实验采用离体血管张力记录系统，观察PGI2类似物贝前列素对预收缩大鼠离体肺动脉血管环的作用并探讨其可能机制。初步探讨在肺动脉高压形成、肺动脉张力生理病理改变中，PGI2舒张肺动脉与GPCR-EP4及Kv钾通道的关系，为进一步证明PGI2舒张肺动脉是通过GPCR调节Kv钾通道而实现奠定基础，为开发针对肺动脉高压的功能重构（电重构）靶向治疗的、具有高度受体选择性的新药提供理论和实验依据。
方法：
1.　建立模型：SD大鼠20只，适应性饲养一周。随机分为低氧组、正常对照组。应用自制有机玻璃低氧箱，向低氧箱中供应空气和氮气的常压混合气体，每日持续8h，用氧监测控制系统使低氧箱氧浓度控制在(10±0.5)%。将低氧组大鼠放于缺氧箱内饲养，对照组大鼠呼吸正常空气，与低氧组大鼠放于同一房间以相同饮食饲养，4周后观察两组大鼠一般情况。　
2.　低氧大鼠肺动脉高压变化：4周后用右心导管法测定大鼠平均肺动脉压(mean　pulmonary　artery　pressure，mPAP)；称量大鼠右心室（RV）和左心室（LV）加室间隔（S）重量，以右心肥厚指数(right　ventricule　hypertrophy　index．RVHI)RV/（LV+S）比值反映右心室肥厚程度；HE染色病理切片观察大鼠肺动脉高压模型中肺动脉和肺组织形态学改变，选取外径50～200μm的肌性小动脉，观察动脉管壁厚度，动脉管壁厚度（%）=（血管外径-血管内径）/血管外径×100%。
3.　以低氧组及其对照组大鼠的肺动脉环做为研究材料，采用离体血管张力记录方法，以5-羟色胺(5-HT,10-5mol/L)所致的收缩之上观察加入贝前列素钠（Beraprost）对持续收缩的两组大鼠肺动脉血管环的舒张作用；观察EP4受体拮抗剂GW627368X(10-5mol/L)及Kv钾通道阻滞剂4-氨基吡啶(4-AP，10-5mol/L)对Beraprost舒张血管作用的影响；以4-氨基吡啶（2mmol/L-16mmol/L）为收缩剂，观察4-氨基吡啶对静息状态下两组大鼠肺动脉血管环的影响。
结果：
1.　一般情况观察：常压低氧4周后，低氧组出现进食减少、体重减轻、活动减少、呼吸急促、口唇及四肢紫组、解剖可见大量腹水，2只因急性全心衰竭而死亡；4周后低氧组大鼠较正常组体重明显减轻（P＜0.05）；低氧组大鼠3w死亡率较对照组明显增加（P＜0.05）。
2.　血流动力学测定：常压低氧组平均肺动脉压(mPAP)、右心室肥大指数(RVHI)依次为31.05±2.89　mmHg、35.45±2.24%；对照组依次为18.25±2.45　mmHg、20.67±1.23%。低氧组较对照组大鼠平均肺动脉压显著升高(P＜0.05)，右心肥厚指数上调(P＜0.05)。
3.　肺组织病理切片可见低氧组大鼠的肺小动脉中膜较正常大鼠明显增厚，管腔狭窄，与对照组相比，低氧组大鼠的肺动脉壁厚度显著增厚（P＜0.05），综合大鼠一般情况、血流动力学测定及肺组织病理切片结果，可以确定常压低氧大鼠肺动脉高压模型造模成功。
4.　Beraprost(10-5-10-9mol/L)对5-羟色胺(5-HT,10-5mol/L)预收缩的两组大鼠肺动脉环均表现出浓度依赖性舒张效应。低氧组与对照组比较差异显著(P＜0.05)，Beraprost对低氧组大鼠预收缩肺动脉血管环舒张作用减弱。EP4受体拮抗剂GW627368X(10-5mol/L)可明显抑制Beraprost对两组大鼠肺动脉环的舒张作用。Kv钾通道阻滞剂4-氨基吡啶(4-AP，10-5mol/L)可明显抑制Beraprost对两组大鼠肺动脉环的舒张作用。4-氨基吡啶（2mmol/L-16mmol/L）对静息状态的两组大鼠肺动脉环均表现出浓度依赖性收缩效应，低氧组与对照组比较差异显著(P＜0.05)，浓度一效应曲线非平行性右移，并抑制最大反应。
结论：
1.　PGI2类似物贝前列素能够浓度依赖性的舒张5-羟色胺预收缩的成年大鼠肺动脉环，且对低氧组的舒张作用较对照组明显减弱；
2.　PGI2类似物贝前列素对肺动脉的舒张作用与GPCR-EP4及Kv通道有关；
3.　Kv通道阻滞剂能够浓度依赖性的收缩成年大鼠肺动脉环，且对低氧组的收缩作用较对照组明显减弱。