Abstract ：

本发明公开了一种针对P物质引发的哮喘的药物应用，属于医药领域。P物质引发的哮喘是一类临床上新发现的哮喘，目前尚无针对性药物治疗。欧前胡素属于香豆素类化合物，是白芷等药用植物的有效成分，可有效降低哮喘小鼠的气道高反应性，解除气管痉挛；减少炎性细胞浸润，降低肺部炎症，对P物质引发的哮喘具有显著治疗作用。可应用于制备抗哮喘的药物领域。

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研究目的： 大豆苷元、染料木素、欧前胡素、异欧前胡素、蛇床子素和阿魏酸是几种常见的天然活性成分，具有多种药理活性，广泛存在于一些中药、蔬菜和水果中。药物的理化性质与药物的吸收、转运、分布和排泄等体内过程密切相关，其中最主要的理化性质是解离度和脂溶性。目前对植物中活性成分提取过程的动态研究仍缺乏系统的理论分析，在已有的天然活性成分提取动力模型研究中，多数只应用了单一模型。植物活性成分与生物大分子的研究也仅限于一种蛋白质，缺乏与多种蛋白质或酶的比较研究。 因此，本文将计算大豆苷元和染料木素的解离常数以及6种天然活性成分的油水分配系数，研究6种天然活性成分的提取动力学，探讨6种天然活性成分与胃蛋白酶、胰蛋白酶、溶菌酶、血红蛋白和肌红蛋白等5种生物大分子间的相互作用，为6种天然活性成分的药效学和药动学研究提供相关信息。 研究内容与结果： 本研究利用紫外光谱法测定了大豆苷元和染料木素的解离常数，用HPLC法测定了6种天然活性成分的油水分配系数。大豆苷元的pKa1和pKa2值分别为7.51±0.07和9.47±0.14，染料木素的pKa1和pKa2值分别为7.25±0.84和9.53±0.15。阿魏酸、大豆苷元、染料木素、欧前胡素、蛇床子素和异欧前胡素的分配系数(logP)分别为0.98、1.82、2.34、3.42、3.91和4.01。 采用单因素实验优化得到了6种天然活性成分提取的最优条件，研究了大豆中大豆苷元和染料木素、白芷中欧前胡素和异欧前胡素、蛇床子中蛇床子素和欧前胡素以及当归中阿魏酸的提取动力学。数理统计结果表明大豆中大豆苷元和染料木素和白芷中欧前胡素和异欧前胡素提取的最优动力模型为So Macdonald模型，而蛇床子中蛇床子素和欧前胡素和当归中阿魏酸的最优提取动力模型为Sprio模型。大豆中大豆苷元和染料木素在温度为333.2 K，溶剂为70%乙醇，液固比为20 mL·g−1，搅拌速度300 rpm的条件下得到了最大提取量，分别为126.3±5.9和183.3±13.3 μg·g−1；白芷中欧前胡素和异欧前胡素在温度为333.2 K，溶剂为70%乙醇，液固比为20 mL·g−1，搅拌速度300 rpm时获得最大提取量，分别为1147.6±26.2和685.0±38.9 μg·g−1；蛇床子中蛇床子素和欧前胡素在温度为313.2 K，溶剂为75%乙醇，液固比为15 mL·g−1，搅拌速度300 rpm时得到最大提取量，分别为14.1±0.2和6.8±0.1 mg·g−1；当归中阿魏酸在温度为333.2 K，溶剂为70%乙醇，液固比为20 mL·g−1，搅拌速度300 rpm时得到最大提取量1466.2±45.8 μg·g−1。大豆苷元在冲洗阶段和扩散阶段的提取活化能分别为11.10和13.96 kJ·mol−1，染料木素的分别为10.47和19.70 kJ·mol−1；蛇床子素和欧前胡素提取活化能分别为33.28和31.29 kJ·mol−1；阿魏酸的提取活化能为33.07 kJ·mol−1。 采用荧光猝灭、紫外吸收光谱法、同步荧光、三维荧光和分子对接等研究了6种天然活性成分与胃蛋白酶、胰蛋白酶、溶菌酶、血红蛋白、肌红蛋白5种生物大分子的相互作用。6种天然活性成分与胃蛋白酶、溶菌酶、胰蛋白酶、血红蛋白和肌红蛋白的作用机制均为静态猝灭。6种天然活性成分以很强或较强的作用力与5种蛋白(酶)均通过一个结合位点结合。比较两种黄酮类，胃蛋白酶、胰蛋白酶、溶菌酶和血红蛋白对染料木素的亲和力大于大豆苷元，染料木素在相应消化道和组织中更易与这些蛋白(酶)形成复合物；对比三种香豆素类成分，异欧前胡素最容易结合到胃蛋白酶。阿魏酸在310 K与胰蛋白酶和溶菌酶的结合常数明显较大，与两种酶的亲和力较强。大豆苷元和染料木素与血红蛋白发生了很强的相互作用。与其他4种蛋白(酶)相比，肌红蛋白与大豆苷元、染料木素和阿魏酸的结合常数明显较大，对它们具有很强的亲和力。 用热力学参数熵和焓判定了6种天然活性成分与5种蛋白(酶)相互作用的主要驱动力。能量转移结果表明，5种蛋白(酶)与6种天然活性成分之间发生非辐射能量转移的可能性很高。同步荧光、三维荧光和紫外光谱表明6种天然活性成分与5种蛋白(酶)发生相互作用后，蛋白(酶)的氨基酸残基的微环境和构象发生了改变。 研究结论： 紫外光谱法和HPLC法是一种简单易行的测定弱酸弱碱类药物解离常数和油水分配系数的方法。提取过程的关键因素，如溶剂、温度、液固比、搅拌速度等都能显著影响6种天然活性成分的提取效率。6种天然活性成分与5蛋白(酶)之间能发生相互作用，形成复合物，不同的天然活性成分与蛋白(酶)间的相互作用强度不同，作用力类型也有差异。从分子水平上认识了这些天然活性成分和多种蛋白(酶)的作用机理和规律。这些结果有助于药物的药动学和药效学的研究，可指导新药开发。

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蛋白(酶) 提取动力 天然活性成分 相互作用

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本发明公开了一种用于治疗遗传性哮喘病的药液，涉及一种呼吸科用药，主要用于治疗遗传性哮喘病；该药液包括以下按照重量份的原料：射干14‑21份、白芷3‑7份、女贞子1.6‑3.4份、莱菔子4‑9份、鱼骨提取液11‑18份、白果2‑6份、党参7‑14份、薄荷叶5‑12份、泽漆4‑11份。本发明由多种中药配伍而成，特别是在增效组分鱼骨提取液和泽漆的协同作用下，获得了1+1＞2的效果，能够有效作用于遗传性哮喘病，具有清热解毒、止咳平喘等功效，具有较高的推广价值。

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一种白芷中香豆素类化合物的简单提取方法，通过甲醇对白芷进行提取，提取物主要含有欧前胡素，异欧前胡素等香豆素类化合物，并且测试了白芷提取物，欧前胡素，异欧前胡素及珊瑚菜素对由化合物48/80引起人肥大细胞KU812的组胺释放的拮抗作用。结果表明本提取制备工艺简单有效，且发现白芷提取物，欧前胡素，异欧前胡素及珊瑚菜素可以有效地拮抗由化合物48/80引起人肥大细胞KU812的组胺释放。本发明为研制新的抗过敏药物提供了新的方法和思路。

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药用植物是中药产品的主要来源，其重金属及有害元素的超标使得公众更加关注其安全问题。现有研究只重视了总含量的研究，但重金属及有害元素会以不同的化学形态存在于植物中，不同形态元素的毒性和生物利用度有很大不同，因此进行化学形态分析具有特别重要的意义。一般认为，Tessier连续提取法(可交换态、碳酸盐结合态、铁锰氧化物结合态、有机结合态和残渣态)中以可交换态和碳酸盐结合态存在的重金属及有害元素比较活泼，易被生物体吸收利用，是元素的可吸收态；以铁锰氧化物结合态和有机结合态存在的元素具有潜在的生物可利用性，只有在较强的酸性介质和适当的条件下才能转化为生物可利用态；而残渣态化学性质稳定，难以被生物体吸收利用。 本研究应用Tessier连续提取法和原子吸收分光光度法，对生长过程中的芍药、茴香、白芷和虎杖体内的铅(Pb)、镉(Cd)、砷(As)、汞(Hg)、铜(Cu)元素进行化学形态分析，分析不同化学形态的元素在药用植物体内的分布及动态吸收特征，获得了以下研究成果： 1)重金属及有害元素的化学形态分布特征：4种药用植物的各部位在生长过程中，Pb主要以碳酸盐结合态存在，可吸收态占总含量67.8%，生物利用度较高。Cd主要以碳酸盐结合态和铁锰氧化态存在，可吸收态的占比在不同植物及不同部位中差异较大，叶中占比高于其他部位(除虎杖外)。As的化学形态分布无明显特征，可吸收态的占比为37.0%(除芍药外)，能被生物体吸收利用的较少，危害较低。Hg在白芷中主要以可交换态存在，在其他植物中的分布无明显特征，而可吸收态的占比差异较大，大小顺序为白芷>茴香>虎杖，芍药各部位中可吸收态占比不同。Cu主要以可交换态、碳酸盐结合态和有机结合态存在(除芍药外)，而可吸收态占比为58.7%，在芍药中主要以可吸收态存在，占比高达93.5%，几乎可全被生物体吸收利用。 2)植物不同部位的重金属及有害元素分布差异：在植物生长过程中，芍药茎部的Pb、As、Cu元素的总含量大于叶与根部，说明芍药茎部可能是Pb、As和Cu的富集器官，能大大降低芍药药用部位(根部)中Pb、As和Cu的总含量；根部Hg的总含量远小于叶与茎部，表明芍药中Hg具有较高的迁移率。茴香中，Pb和Hg的总含量大小顺序为根>茎>叶，可能是茴香通过将有害元素阻滞在根部以减轻叶和茎部受到的伤害；而各部位中Cd、As和Cu的总含量在茴香不同生长时期无明显分布特征。白芷中，叶部Pb、Cd和Cu的总含量高于茎与根部，药用部位(根部)中Pb、Cd和Cu含量较小；各部位之间As和Hg总含量差异较小。虎杖中，根部的Pb、As和Cu总含量低于叶与茎部，Cd和Hg总含量高于叶与茎部，表明虎杖对Pb、As和Cu有较高的转运能力，而能将Cd和Hg元素阻滞在根部以减轻叶与茎部受到的重金属毒害作用。结果表明4种药用植物中重金属及有害元素的总含量在不同部位中存在差异，不同药用植物对不同元素的吸收与转运能力不同。 3)重金属及有害元素的动态吸收特征：通过测定不同生长时间的芍药、茴香、白芷和虎杖各部位中Pb、Cd、As、Hg、Cu的含量，结果显示随着生长时间的不断延长，药用植物各部位中Pb、Cd、As、Hg、Cu的含量呈不同的变化趋势，但大多呈不断下降或先升后降的趋势，表明植物存在一定的抗逆性，可能是低浓度元素促进植物生长，植物不断吸收重金属及有害元素，当其浓度在体内到达一定范围后产生毒害作用，植物通过自身的防御保护机制来抑制重金属及有害元素的吸收或使其代谢排出体外，以保护植株的正常生长。 实验探索了芍药、茴香、白芷和虎杖4种药用植物在生长过程中重金属及有害元素在各部位的变化情况，结果发现药用植物中Pb的总含量部分超标，Cd和Hg全部超标，而As(除虎杖外)和Cu的总含量均未超标，但5种元素的可吸收态含量远小于其总含量，表明采用药用植物体内的可吸收态含量控制重金属及有害元素限量更为合理。

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动态吸收特征 化学形态 药用植物 重金属及有害元素

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高血脂症是一种常见的由于脂质代谢异常引起的多发性代谢疾病，是引发高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病的重要因素。脂质代谢异常还可能通过氧化性损伤、炎性损伤以及免疫性损伤等机制导致血管通透性增加和舒缩反应异常。目前，有关舒张血管作用的药物较多，主要用于高血压、心脏病等疾病的治疗，而进一步考察其对脂质蓄积影响的研究较少。因此，从具有舒张血管活性的化合物中寻找可调节脂质蓄积的药物，对高血脂症的治疗以及动脉粥样硬化等心血管疾病的防治具有重要意义。 在我国，天然药用植物资源丰富，具有结构多样、生物活性广泛等特点，为研究开发具有调节血脂作用的药物提供了宝贵的资源。白芷、补骨脂和蛇床子等天然药用植物中多含有香豆素结构，这类化合物具有多种生物活性，如香豆素类化合物七叶内酯具有抗氧化作用，在一定程度上可抑制低密度脂蛋白氧化，具有潜在的降脂作用。课题组前期研究发现呋喃香豆素类化合物欧前胡素具有舒张阻力血管的作用，在此基础上，合成了大量香豆素类化合物。进一步血管环张力实验结果表明，这类化合物具有不同程度舒张阻力血管的作用。 目前，用于研究高血脂疾病的实验模型主要有高血脂动物模型和脂质蓄积细胞模型。由于动物造模时间较长且操作较复杂，不适合应用于化合物的大面积初筛。与动物模型相比，以细胞为研究对象构建脂质蓄积模型，具有操作简单、构建周期短等优点。现有的细胞模型构建过程相对复杂，存在种属差异等缺点，因此构建有效的人源细胞脂质蓄积模型对高血脂疾病的研究具有重要的意义。 基于以上原因，本研究合成了7个联苯型呋喃香豆素类化合物，应用肠系膜血管环模型对合成的化合物进行了初步筛选，成功构建了人源血管平滑肌细胞（VSMC）脂质蓄积模型，并应用该模型进一步考察有较好舒张血管活性的化合物对脂质蓄积的影响。研究内容主要包括以下几个方面： 1）以香豆素类化合物8-甲氧基补骨脂素为原料，通过suzuki反应构建联苯结构，并在原料呋喃香豆素结构的C-9位引入不同取代基，首次合成了7个联苯型呋喃香豆素类化合物，化合物结构经质谱和核磁共振氢谱进行确证。所设计的合成路线合理可靠、原料易得、操作简单。 2）利用血管环张力测定方法，对合成的7个联苯型呋喃香豆素类化合物在肠系膜动脉血管上的舒张活性进行筛选和考察；应用计算机辅助药物设计软件，对有较好舒张血管活性的化合物与可能靶标蛋白α-1C的相互作用进行分析。结果表明，所合成的联苯型呋喃香豆素类化合物可在不同程度上舒张阻力血管，并且大多数化合物的Emax(%)值均在90%以上。其中，化合物5d、6c和6d的pEC50和Emax(%)值均高于欧前胡素，具有较好的血管舒张活性。分子对接结果也显示化合物5d、6c和6d与可能作用受体α-1C有较好的亲和力。 3）以体外培养的VSMC为研究对象，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）作为诱导剂，构建脂质蓄积模型。应用油红O染色，镜下细胞形态观察，以吸光度值和胞内胆固醇浓度作为评价指标，确定诱导VSMC脂质蓄积模型的最佳条件；以辛伐他汀为阳性药，对模型的适用性进行评价；应用计算机辅助药物设计软件，对化合物与可能靶标蛋白HGM-CoA还原酶的相互作用进行分析。结果表明，以人源VSMC为研究对象，100 μg/mL的ox-LDL作为诱导剂，孵育48 h，构建的脂质蓄积细胞模型最为稳定。应用所构建的人源VSMC脂质蓄积模型，以细胞内胆固醇浓度为指标，进一步评价化合物5d、6c和6d对脂质蓄积的影响。结果表明，化合物5d和6d在一定程度上可降低细胞内胆固醇浓度。分子对接结果也显示化合物5d和6d与受体HGM-CoA还原酶有较好的亲和力。 综上所述，本研究首次合成了7个联苯型呋喃香豆素类化合物；肠系膜血管环实验结果显示，所合成的化合物中5d、6c和6d具有较好的血管舒张活性；成功构建人源脂质蓄积细胞模型；应用模型筛选结果显示，联苯型呋喃香豆素类化合物5d和6d对细胞内总胆固醇有一定的降低作用。本研究为考察化合物对脂质蓄积的影响提供有效、可靠的细胞模型，为筛选可改善脂质蓄积的先导化合物提供实验依据。

Keyword ：

胆固醇 联苯型呋喃香豆素类化合物 血管平滑肌细胞 血管舒张作用 脂质蓄积

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偏头痛是临床的常见病和多发病,研究表明,5-羟色胺(5-HT)受体在偏头痛的发病中起重要作用.实验通过大鼠纹状体组织制备得到色谱固定相,并利用细胞膜色谱与液相色谱的离线联用来特异性地识别川芎-白芷药对中可与固定相上受体相互作用的配体,发现了欧前胡素是其中潜在的活性成分.以不同浓度(2.42×10-8～4.84×10-7 mol·L-1)的5-HT1D受体激动剂舒马普坦为模型药物,记录样品在模型中的容量因子,测得欧前胡素与5-HT1D受体作用的平衡解离常数为(4.59±0.33)×10-6 mol·L-1,并采用硝酸甘油致大鼠偏头痛模型验证其药理活性.该研究为体外快速有效地研究药物与受体之间的相互作用提供了一种新方法.

Keyword ：

5-羟色胺受体 白芷 川芎 偏头痛 纹状体 细胞膜色谱

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目的：对白芷中有效成分欧前胡素和异欧前胡素进行筛选和鉴定，并考察其对大鼠血管活性的影响。方法利用细胞膜色谱法（CMC）和气质联用法（GC／MS）对白芷中的有效成分进行筛选和鉴定，筛选过程采用大鼠动脉细胞膜色谱柱（50 mm ×1．0mm），37℃条件下用pH7．4的磷酸钠缓冲液作为流动相，通过大鼠离体腹主动脉环实验对活性成分进行研究。结果欧前胡素和异欧前胡素在大鼠动脉细胞膜制成的细胞膜色谱系统中，能够产生与维拉帕米类似的药理作用。这2种成分能够显著抑制由重酒石酸去甲肾上腺素（NE）和氯化钙（CaCl2）诱导的血管收缩作用。结论在用白芷治疗血管疾病过程中，欧前胡素和异欧前胡素将作为2种主要发挥药理作用的有效成分。

Keyword ：

白芷 欧前胡素 细胞膜色谱法 异欧前胡素 抑制作用

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本发明公开了一种用于治疗伤口的中药方剂及基于该中药方剂的中药油敷料的制备方法，属于中药技术领域。由10～30质量份的A组分和3～10质量份的B组分配伍组成；所述A组分，以质量份数计，由以下原料配伍组成：地榆15～35份、白芷10～40份、大黄5～30份、虎杖15～40份、当归10～50份、干地黄15～35份、黄连10～45份、黄柏15～35份、黄芩20～35份；所述B组分，以质量份数计，由以下原料配伍组成：紫草5～15份、冰片2～5份、蜂蜡3～10份。该中药方剂以纯天然中药材为原料，疗效显著、毒副作用小、成本低廉，使用安全；基于该中药方剂的中药油敷料的制备方法简单，易操作。

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研究背景： 呋喃香豆素类化合物大量存在于伞形科植物中，其中很多是传统中药如白芷、前胡、独活、当归、补骨脂等的主要成分；也存在于某些豆科、芸香科、菊科等植物中。呋喃香豆素具有多种多样的药理作用，如抗HIV、抗炎镇痛、抗病原微生物、光化学作用、抗肿瘤、抗氧化等。虽然对呋喃香豆素类的研究很多，但此类物质在心血管方面的药理活性及应用的相关研究依然缺乏。本文主要研究呋喃香豆素类物质血管方面的药理作用及其机制。 高血压病发病率高，危害大，高血压的最大危害是造成机体靶器官损害和由此引发的高事件发生率。靶器官损害的共同病理学基础为血管重塑。尽管现存许多治疗方式，但是能够降低血压同时，缓解其他并发症的治疗并不完善。为此，能够找到多靶点、多途径的新的治疗药物是目前高血压药物开发所追求的目标。本文研究FC-8对两肾一夹（2K1C）高血压大鼠模型血压的影响，考察FC-8对靶器官的影响，特别是对血管重塑的影响，并在此基础上对其作用机制进行了初步探讨。为开发新型的，兼具血管保护作用的抗高血压药物提供了实验依据。 方法： 1. 以4种天然呋喃香豆素（欧前胡素、异欧前胡素、花椒毒酚、氧化前胡素）为研究对象，采用离体微血管张力描记技术考察天然呋喃香豆素的舒张血管作用及对多种重要部位特殊血管的选择性。 2. 以花椒毒素为原料，使用三溴化硼脱去甲基后，在酚羟基上引入不同的侧链，引入氮原子、手性碳以及二氢吡啶类药物分子片段，合成10种全新结构的FC化合物（FCs）。以离体微血管张力描记技术研究10种FCs对离体大鼠离体肠系膜动脉、肾动脉、脑基底动脉和冠状动脉的舒张作用。 3. 以对外周血管作用强、选择性较高的9-(2-(哌啶-1-基)乙氧基) -7H呋喃[3,2-g]色烯-7-酮（FC-8）为研究对象，以离体血管张力测定方法，结合使用特异性阻断剂，考察FC-8对血管内皮、平滑肌β受体、钾离子通道及钙离子通道的影响。用分子对接模拟FC-8与钙通道蛋白的结合情况。 4. 建立2K1C肾性高血压大鼠模型，给予FC-8 8周。以无创血压测量系统测定大鼠的收缩压和舒张压；用酶联免疫吸附法（ELISA）测定大鼠尿液中微量白蛋白（mALB）和尿蛋白（U-TP）；放射免疫法测定血浆中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、血管紧张素转移酶（ACE）、醛固酮（ALD）及降钙基因相关肽（CGRP）浓度；ELISA测定血浆中转化生长因子-β1（TGF-β1）浓度；自动生化分析仪测定血清中尿素氮（BUN）及血肌酐（Cr）含量；制作大鼠心脏、肾脏及胸主动脉切片，HE染色测量胸主动脉和肾内小动脉的中层厚（MT）、管腔内径（LD）及横截面积（CSA），Masson染色观察心脏小动脉周围、肾间质及胸主动脉中层纤维化程度；免疫组化染色定量胸主动脉中层Ⅰ型胶原蛋白（collagenⅠ）及Ⅲ型胶原蛋白（collagenⅢ）；免疫印迹法（Western blot）检测心脏胶原蛋白表达量。 5. 体外培养原代血管平滑肌细胞（VSMCs），以AngⅡ诱导血管平滑肌细胞异常增殖，FC-8进行干预。MTT法检测FC-8对VSMCs增殖的影响；Western blot检测VSMCs中α-平滑肌激动蛋白（α-SMA）和骨桥蛋白（OPN）；二氢乙锭染色，荧光显微镜检测VSMCs中活性氧；建立2K1C肾性高血压大鼠模型，给予FC-8 5周。以无创血压测量系统测定大鼠的收缩压和舒张压；放射免疫法测定血浆中AngⅡ、ACE及肾素活性（PRA）；试剂盒测定血清中超氧化物歧化酶（SOD）活力、丙二醛（MDA）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）含量；制作大鼠肠系膜动脉切片，HE染色测量胸主动脉和肾内小动脉的中层厚（MT）、管腔内径（LD）及横截面积（CSA），Masson染色观察动脉中层纤维化程度；免疫组化染色定量血管中α-SMA、collagenⅠ及collagenⅢ；Western blot检测血管α-SMA、collagenⅠ、collagenⅢ、p-ERK1/2、p-JNK、p-p38、MMP-9、MMP-2蛋白表达量；比色法检测体外ACE酶抑制率；离体血管张力测定法对比FC-8与卡托普利对肠系膜动脉的舒张作用。 结果： 1. 欧前胡素、异欧前胡素、花椒毒酚和氧化前胡素均具有确切的舒张血管作用。其舒张血管作用有相似性，对肠系膜动脉、肾动脉等外周血管舒张作用良好，最大舒张率（Rmax）达到或接近100%，pEC50介于4.3~5.6之间；对大鼠离体脑基底动脉和冠状动脉具有较弱的舒张作用，Rmax介于40%~70%之间，pEC50均小于5.0。 2. 10种FCs对大鼠离体肠系膜动脉、肾动脉、脑基底动脉和冠状动脉均有一定的舒张作用，其舒张外周血管作用强度较天然呋喃香豆素高。对肠系膜动脉舒张作用良好，Rmax达到或接近100%，pEC50介于4.59~6.31之间，其中FC-8、FC-9作用最强；对肾动脉舒张作用较好，Rmax介于56.4%~106.0%之间，pEC50介于4.46~5.59之间；对脑基底动脉具有较弱的舒张作用，Rmax均小于68.3%，pEC50介于4.37~5.27之间，FC-9几乎不舒张脑基底动脉；对冠状动脉动脉具有较弱的舒张作用， FC-1的Rmax为83.6%，其它FCs的Rmax均小于49.9%，其中FC-6、FC-8、FC-9几乎不舒张冠状动脉，pEC50也均小于4.50。 3. FC-8可舒张大鼠离体肠系膜动脉、肾动脉、脑基底动脉及冠状动脉，对肠系膜动脉、肾动脉舒张作用强于脑基底动脉和冠状动脉，说明其舒张血管作用有一定选择性；去除血管内皮对FC-8的舒张作用无影响；阻断β-肾上腺素受体对FC-8的舒张效应无影响；阻断钙离子激活钾离子通道使FC-8的舒张作用减弱；FC-8使KCl和CaCl2的收缩血管量效曲线非平行右移；FC-8显著降低无钙液中NE和CaCl2引起的收缩反应；模拟分子对接显示FC-8能与钙通道蛋白α-1C(PDB ID:3G43)良好结合。 4. 给予FC-8 5周，高血压大鼠收缩压和舒张压均明显下降；尿液中mALB、U-TP及血清中BUN、TGF-β1的含量降低；血浆中AngⅡ、ACE及ALD水平降低，CGRP水平升高；HE染色显示，肾脏中毛细血管厚度明显减小，MT/LD比值显著下降；肾脏Masson染色显示，肾间质纤维化显著减轻；心脏Masson染色显示，小动脉的纤维化较高血压模型组减轻；Western blot法结果显示心脏胶原含量比高血压模型组明显减少；胸主动脉HE染色结果显示，脉管壁增生缓解，CSA缩小，MT显著降低，MT/LD比值显著下降；胸主动脉Masson染色显示，FC-8组血管中层纤维化程度减轻；免疫组化结果显示胸主动脉中层Ⅰ型胶原蛋白及Ⅲ型胶原蛋白表达比高血压组显著减少。 5. FC-8可以抑制AngⅡ诱导的血管平滑肌细胞异常增殖，增强VSMCs中α-SMA的表达，降低OPN的表达；VSMCs中活性氧水平下降；在2K1C高血压大鼠上，FC-8可降低收缩压及舒张压；肠系膜动脉HE染色显示VSMCs增殖明显减少，血管的MT/LD及CSA值比高血压组显著减小；肠系膜动脉平滑肌细胞α-SMA表达比高血压组显著增加；肠系膜动脉Masson染色显示胶原排列较高血压组整齐有序；免疫组化显示Ⅰ型胶原蛋白及Ⅲ型胶原蛋白表达显著降低；Western blot显示，肠系膜动脉平滑肌细胞α-SMA蛋白表达比高血压组显著增加，Ⅰ型胶原蛋白及Ⅲ型胶原蛋白表达显著减少；血清中ACE酶活性及AngⅡ含量均显著低于高血压模型组，SOD及GSH-PX水平显著升高， MDA水平显著降低；体外ACE酶抑制实验结果显示，FC-8可明显降低ACE的活性；Western blot法检测显示，胸主动脉中MMP-2、MMP-9表达比高血压模型组显著降低，ERK1/2、JNK和p38磷酸化水平均较高血压模型组显著降低。 结论： 1.天然及合成的FCs具有舒张大鼠离体动脉作用，对外周血管选择性较高。 2. FC-8可开放钙离子激活钾离子通道，可与钙通道蛋白α-1C片段结合并抑制血管中Ca2+经VDCC内流和ROCC释放。 3. FC-8可降低2K1C高血压大鼠血压，可抑制ACE活性而降低AngⅡ含量，对高血压引起的心脏、肾脏、血管等靶器官损害具有保护作用。 4. FC-8降低ACE活性使AngⅡ水平降低，从而抑制活性氧生成，阻断VSMCs中MMPs及MAPK信号通路，阻止VSMCs表型转化，抑制VSMCs细胞外基质沉积，最终抑制血管重塑。

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FC-8 呋喃香豆素 钙离子通道 舒张血管 血管紧张素Ⅱ 血管重塑

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