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本发明公开了一种基因免疫诱导的甲状腺相关性眼病动物模型的构建方法及雷帕霉素类药物的应用。构建方法为：1)将表达人促甲状腺激素受体的腺病毒的母液按照1：50的体积比用PBS稀释，得到Ad‑TSHR稀释液；2)在第0周的第1天，给实验动物左、右臀大肌分别注射25uL的Ad‑TSHR稀释液；3)在第3、6、10、14、18、22、26、30周均重复步骤2)的操作，直至诱发实验动物产生甲状腺相关性眼病，即成功构建基因免疫诱导的甲状腺相关性眼病动物模型。本发明是对甲状腺相关眼病模型领域的空白的填补，也是雷帕霉素类对甲状腺相关眼病的治疗的一项新的探索。

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甲状腺相关性眼病（TAO）是与甲状腺疾病相关的器官特异性自身免疫性疾病，是成人最常见的眼眶病之一。TAO的发病机制尚未完全清楚，治疗方案因其活动性和严重程度而不同。“临床活动性评分（CAS）”是TAO活动性诊断及疗效评估的重要标准，但具有主观性。生长抑素类似物眼眶显像可通过客观反映TAO临床活动性来指导治疗。 儿童TAO发病率远低于成人，临床表现与成人相似，但明显轻于成人；用于成人TAO的诊断标准均不适用儿童，国内外鲜有儿童TAO的大样本研究报道。生长抑素类似物眼眶显像也可安全地用于儿童TAO的评估。 作为自身免疫性疾病，眼外肌抗原引起的自身免疫反应可能参与TAO的形成，如肌集钙蛋白，G2s和具有卷曲螺旋结构域和锚蛋白重复序列的葡萄膜自身抗原（UACA）等，评价血清抗眼外肌抗体浓度在成人TAO活动性诊断和疗效评估的价值有重要的临床意义。 研究目的： 通过本研究，我们旨在评价99Tcm-奥曲肽眼眶核素显像在成人及儿童TAO活动性诊断和疗效评价中的作用；评价成人TAO血清眼外肌抗体浓度在TAO活动性诊断和疗效评估中的价值。 研究方法： 1. 对成人TAO患者采用前瞻性病例对照研究。研究对象为2011.08~2014.10就诊于山西医科大学第一医院的成人TAO患者377例（依据CAS评分，分为活动性TAO组304例（CAS≥3），非活动性TAO组73例（CAS<3）），GD患者128例和健康对照100例。所有受试者甲状腺功能正常。中重度活动性TAO患者（CAS≥5）给予“甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗”；轻度活动性TAO患者（3≤CAS≤4）给予“眶周注射曲胺奈德”。活动性TAO治疗前后行99Tcm-奥曲肽眼眶显像及CAS评估，计算摄取比值（UR）；同时，应用ELISA法检测受试者血清眼外肌抗体水平如肌集钙蛋白抗体、抗UACA抗体、抗G2s抗体等，进行组间及治疗前后比较。 2.对儿童TAO患者采取观察性病例对照研究。研究对象为2008.10~2015.08就诊于山西医科大学第一医院的儿童TAO患者20例；25例成人TAO患者为阳性对照；30例健康成人为阴性对照。检测患儿甲状腺功能，如FT3、FT4和TSH等；测量患儿突眼度及TAO相关眼征如上睑迟落征、眼睑退缩征、眼睑水肿征等。应用影像学方法如超声、CT及MRI检测TAO患儿眼外肌；对所有TAO患儿行99Tcm-奥曲肽眼眶显像并进行为期2年的随访观察。 研究结果： 1. 成人99Tcm-奥曲肽眼眶显像及其与CAS相关性分析 约97%活动性TAO患者眶区99Tcm-奥曲肽摄取显著增加，活动期TAO患者UR值显著升高（P<0.05），且与CAS评分显著相关（r=0.816, P <0.001）；治疗后CAS评分及UR值均显著降低（P<0.05）。运用受试者工作特征曲线（ROC）分析，UR值曲线下面积（AUC）为99.6%，最佳UR域值为1.34（敏感性100%，特异性89.4%），阳性预测值为90.7%，阴性预测值为100%。 2. 儿童TAO患者的发病特点及99Tcm-奥曲肽眼眶显像特点 20例TAO患儿，男女比例1:3；90%为双眼患病，90%伴有甲亢或亚临床甲亢。双眼发病（90%）、眼睑退缩（85%）和眼球突出（95%）是儿童TAO最典型的临床特点。无视神经功能障碍等重症。眼肌B超检查发现76.9%的眼外肌肌腹增粗， 2条直肌受累者所占比例最大，其中以内直肌和下直肌受累为主，仅有10%患儿伴有眼外肌运动障碍。 20例TAO患儿99Tcm-奥曲肽眼眶显像均为阳性，且双眼UR值无显著性差异（P>0.05）。2例儿童TAO患者长期随访观察临床症状好转，但显像仍呈阳性，提示可能处于“隐匿性活动性TAO”阶段，需长期密切随访观察。 3. 成人血清眼外肌抗体水平及其与CAS相关性分析 活动期TAO患者血清肌集钙蛋白抗体水平较显著升高（P<0.05），且与CAS评分显著相关（r=0.783, P<0.001），于治疗后显著降低（P<0.05）。6例血清肌集钙蛋白抗体升高的单纯GD患者（4.96%）于12周后发展为活动性TAO。运用ROC分析，血清肌集钙蛋白抗体AUC为87.9%；最佳域值为138 ng/L（敏感性88.4%，特异性98.2%），阳性预测值为83.5%，阴性预测值为81.9%。 TAO及单纯GD患者血清UACA抗体水平显著升高（P<0.05），活动期与非活动期间无显著性差异（P>0.05），与CAS评分无相关性（r=0.213, P>0.05）。 G2s抗体水平，TAO组、GD组及正常对照组间均无显著性差异（P>0.05）。 结论： 1. 活动期TAO患者，早期积极治疗对预后至关重要。对中重度活动性TAO患者采用“甲泼尼龙琥珀酸钠冲击疗法”有效率达85%；对轻度活动性TAO患者采用局部“眶周注射曲安奈德”治疗有效率达90%，远高于30%的自然缓解率。 2. 活动性TAO患者眶区99Tcm-奥曲肽摄取显著增加，99Tcm-奥曲肽眼眶显像在评价TAO临床活动性和疗效方面起重要作用。 3. 儿童TAO临床症状通常较轻微。本研究中的儿童TAO患者以累及双眼的眼睑退缩和突眼为最常见临床体征；99Tcm-奥曲肽眼眶显像可安全有效地用于儿童活动性TAO的诊断。尽管长期随访观察临床症状好转，但部分患儿99Tcm-奥曲肽眼眶显像呈阳性，提示可能存在“隐匿性活动性TAO”，需长期密切随访观察。 4. 抗肌集钙蛋白的自身免疫反应参与TAO发病机理，可为活动性TAO眼肌病变提供更客观的证据；肌集钙蛋白抗体可能是预见活动性TAO另一重要指标。 由此，通过本研究，我们证实99Tcm-奥曲肽眼眶显像可能是成人及儿童TAO活动性诊断及疗效评估的客观标准，可做为早期诊断TAO活动性的“金标准”广泛应用于临床。肌集钙蛋白抗体可能是活动性TAO及TAO分型诊断中的另一重要指标，具有重要的临床应用价值。

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99Tcm-奥曲肽眼眶显像 甲状腺相关性眼病（TAO）活动期 眼外肌抗原

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观察25例Graves眼病(甲状腺相关性眼病)患者三维适形放疗治疗的疗效.患者接受球后三维放射治疗,95％CTV DT 20 Gy/10 f,常规分割,随访期6个月～2年.症状完全改善者为24％,部分改善为40％,病情稳定为28％,病情进展为8％.总的有效率为64％.急性期患者症状改善较慢性期患者改善更为明显(P＜0.05).眼科学指数(0I)值＜5分的患者症状改善明显好于5分≤OI值＜8分及OI值≥8分的患者(P＜0.05).

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Graves眼病 甲状腺相关性眼病 三维适形放疗

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目的 观察甲状腺相关性眼病(TAO)眼外肌厚度的变化与眼球突出度的关系,为指导临床治疗提供科学依据.方法 选择2005年5月至2011年5月在解放军第451医院确诊为TAO的患者作为观察对象,将其分为TAO组和治疗组,分别为23、24例.同时以健康体检者32例作为对照组.采用B超检测各眼外肌厚度(包括内直肌、外直肌、上直肌、下直肌),计算双眼直肌厚度总和,Hertel突眼计检测眼球突出度.结果 对照组、TAO组、治疗组观察对象内直肌厚度分别为(3.35±0.25)、(4.38±0.85)、(3.58±0.52)mm,外直肌厚度分别为(2.95±0.61)、(4.24±0.75)、(3.65±0.42)mm,上直肌厚度分别为(3.15±0.20)、(4.65±0.68)、(4.01±0.15)mm,下直肌厚度分别为(3.17±0.72)、(4.75±0.52)、(3.71±0.91)mm,双眼直肌厚度总和分别为(21.95±0.65)、(28.02±1.51)、(22.95±0.65)mm,组间比较差异有统计学意义(F值分别为2.32、2.43、2.25、2.17、5.63,P均＜ 0.05)；其中TAO组各直肌厚度及双眼直肌厚度总和明显高于对照组和治疗组(P均＜0.05),而对照组和治疗组间比较,差异无统计学意义(P均＞ 0.05).TAO组、治疗组观察对象眼球突出度分别为(16.82±2.46)、(14.52±1.83)mm,且两组双眼直肌厚度总和与眼球突出度均呈正相关(r值分别为0.65、0.58,P均＜0.05).结论 TAO的眼外肌厚度与眼球突出度呈正相关关系,B超检测其变化对临床诊治有实际的指导意义.

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Graves眼病 甲状腺 突眼

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论文题目：甲状腺相关性眼病行大剂量甲基强的松龙静脉冲击治疗和 球后放射治疗的病例对照研究 学科专业：内科学申 请 人：Mahesh Dahal 签名： 指导教师：施秉银 教授 签名： 研究背景：甲状腺相关性眼病（TAO）是一种会降低人类生活质量，呈进行性发展但也存在很大自限性的疾病，以免疫介导的炎症侵袭眼外肌和球后组织为特点，病因与自身免疫性甲状腺疾病密切相关。TAO的临床表现是炎症反应和纤维化的直接表现，是固定的眼眶的骨性空间和增大的眼外肌和球后组织间的矛盾性结果。它是引起眼球突出的常见原因，是最常见的成人球后炎症性疾病。尽管对TAO的发病机制有些新的进展，但其治疗效果往往不令人满意。对TAO的治疗要根据疾病的严重程度和活动性，但是疾病的活动性和其严重性既不相同也不一致，临床评估得分是用来评判TAO的活动性。尽管在TAO的诊断上得到了普遍的提高，但是对于TAO的治疗却存在着较大的分歧，并没有一致认定的最佳治疗方法。研究目的：1. 比较激素冲击治疗（IVMP）和球后放疗两种治疗方法对TAO的临床治疗效果。2. 确定静脉激素冲击治疗和球后放疗的安全性和有效性。3. 发现性别、年龄、眼病病程、吸烟对治疗效果的影响研究方法：在规定内部和外部准则来减少误差幅度后，我们在西安交通大学第一附属医院内分泌科收集了自2007年1月到2012年11月甲状腺相关性眼病病历55份（35份病历接受激素冲击治疗，20份病历接受球后组织放疗）。甲状腺相关性眼病的入选标准包含以下： CAS≥4, NOSPECS 分级≥ 4, 除外视神经压迫. 排除标准包含以下： 病人存在使用激素的禁忌症或者存在其他合并症如肝肾疾病及心脏疾病，过敏患者，存在迅速视力下降或视神经压迫的病人，以及角膜溃疡和早期行手术治疗者，以及未完成完整治疗的患者和未能坚持随访的患者，均剔除。另外，随访时间在5个月以下的患者也除外。病人随访通过面谈和通信的方式进行。临床检查包括球后软组织受累情况，视力，突眼度，眼内压，视野，眼球运动，CAS 和 NOSPECS等级，是否发生治疗相关的并发症等数据都会被记录。他们在治疗和随访期间的临床效果和指标都会被记录、比较和分析，来判断这两种方法的有效性和安全性。通过比较这两个组，来探索甲状腺相关性眼病行两种治疗方法后在三个时间点的疗效情况。TAO接受激素冲击治疗作为对照组，接受球后放疗的作为病例组。为了保障病人的安全，在必要时，我们会按规定给予H2受体抑制剂，离子泵抑制剂和钙等。对于数值型变量，我们描述其均值和标准差；对于分类变量我们描述其频数和通过卡方检验后得到的P值。分别分析两组在三个时间的治疗效果情况，采用了重复测量方差分析。所有的统计分析由统计软件20 IBM SPSS Inc. 版本完成。当P值小于0.05时，有统计学差异。研究结果：在进行激素冲击治疗的35位病人中有20为女性和15位男性。在这些病人中有10位（9位男性和1位女性）吸烟者。眼病病程的中位数为10月（范围1-108月），随访持续时间中位数为32月（范围15-55月）在球后放疗组的20位病人中有12位女性，8位男性，其中没有女性吸烟者，有5位男性有吸烟史。眼病病程的中位数为8月（范围1-18月），随访持续时间中位数为21月（范围8-52月）。在IVMP治疗组，治疗1个月后各个症状的缓解率分别如下，眼胀为35.5％，眼痛21.1％，畏光48.4％，流泪32.3％，视力下降9.7％，复视26.1％。治愈率为眼胀32.3％，眼痛73.7％，畏光38.7％，流泪51.6％，视力下降71％，复视8.7％。在放射治疗组，治疗1个月后各个症状的缓解率分别如下，眼胀77.8％，眼痛38.5％，畏光65％，流泪47.4％，视力下降11.1％，复视21.4％。 治愈率为眼胀11.1％，眼痛46.2％，畏光20％，流泪26.3％，眼睛视力下降66.7％，复视21.4％。在随访结束时，IVMP组的缓解率分别为，眼胀24.2％，眼痛15％，畏光31.8％，流泪11.8％，视力下降21.9％，复视37.5％。而在放疗组缓解率为眼胀44.4％，眼痛7.7％，畏光45％，流泪42.1％，视力下降11.1％，复视40％。在随访结束时，IVMP组的治愈率为眼胀42.4％，眼痛75％，畏光40.9％，流泪55.9％，视力下降68.8％，复视41.7％；放疗组的治愈率为眼胀50％，眼痛84.6％，畏光45％，流泪52.6％，视力下降66.7％，复视46.7％。左眼突眼度经过统计学分析，发现治疗前的IVMP组（19.58±3.30mm）和放疗组（19±3.07mm）不存在统计学差异，t =47，P=0.98；治疗结束后1个月在IVMP组（19.23±3.00mm）和放疗组（17.92±2.42mm）也不存在统计学差异，t=46，P=0.43；在随访结束时IVMP组（18.40±3.41mm）和随访放疗组（16.88±1.50mm）也不存在统计学差异，t=38，P=1.14。右眼突眼度的统计学结果和左眼眼球突出度的结果雷同，治疗前在IVMP组（19.73±2.24mm）和放射治疗组（19±2.79mm）没有显著统计学差异，t =47，P= 0.78；治疗结束后1个月在IVMP组（19.02±2.87mm）和放疗组（18.50±2.02mm）也没有显著统计学差异，t =47，P=0.68；在随访结束时IVMP组（18.79±2.92mm）和放疗组（16.62±1.80mm）也没有显著统计学差异，t= 38，P =0.08。在组内进行重复测量方差分析，两种治疗方式的双眼突眼度在各自组内的三个测量时间点均有显着性差异。CAS值（平均值±标准差）在IVMP组为治疗前8.27±1.90，治疗1个月后1.94±1.90，和随访结束时1.61±1.49。CAS评分（平均值±标准差），放疗组治疗前为8.90±1.37，治疗一个月后4.10±1.74，和随访结束时1.60±1.53。 接受两种方式治疗一个月后CAS均显着降低，但IVMP组效果更明显（重复测量方差分析，独立样本t检验）。CAS评分在治疗前和随访结束时，两组间（独立样本T检验）的差异无统计学意义。 用方差分析比较IVMP治疗和放疗组之间平均眼压（IOP），在治疗前和随访结束时两组没有统计学差异。但平均眼压在治疗一个月后差异均有统计学意义，左眼p

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郭辉

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背景：自身免疫性甲状腺疾病（Autoimmune thyroid disease，AITD）是一种器官特异性自身免疫性疾病，主要包括Graves病（Graves’ disease，GD）、桥本甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）、甲状腺相关性眼病（Thyroid-associated ophthalmopathy，TAO）及产后甲状腺炎（Postpartum thyroiditis，PPT）。既往研究认为AITD是在个体存在遗传易感性的基础上，受到环境因素的刺激后发生的免疫紊乱。多数研究认为AITD发病主要与Th1/Th2平衡失调相关，GD可能由Th2细胞的免疫紊乱造成。但是GD的病理机制仍存在很大争议，具体的发病模式尚不清楚。蛋白质组学是一门系统性地研究一种生物、组织或细胞的全部蛋白质的表达水平、翻译后修饰及蛋白质间的相互作用的科学，由此从蛋白质水平上了解疾病的发病机制及获得诊疗指标。目的：检测GD患者甲状腺组织与正常人甲状腺组织之间的蛋白质组学改变，为研究GD的发病机制和临床诊疗提供新的生物标志物。方法：采用双向凝胶电泳（two-dimensional gel electrophoresis，2-DE）技术分离并检测5例GD甲状腺患者手术标本和5例甲状腺瘤旁正常甲状腺组织的手术标本的蛋白质表达谱，联合基质辅助激光解吸/电离-飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）技术，对差异蛋白质点进行鉴定。随后，利用western blot技术对部分感兴趣的蛋白质进行验证。结果：比较GD组和正常对照组的2-DE凝胶图谱，Ratio≥2.0的蛋白质点共48个，从中选取36个感兴趣的蛋白质点，利用MALDI-TOF-MS技术进行鉴定，共获得34种蛋白质，其中GD组相对于正常对照组表达上调者31个，表达下调者3个，分别涉及细胞支持及运动、氧化还原反应、能量代谢、内质网应激、运输及贮存、转录调控及免疫反应等多个方面。Western blot结果显示，GD组甲状腺组织中内质网蛋白29（ERP29）、热休克蛋白A5（HSPA5）、肌动蛋白Beta（β-actin）的表达量均高于正常对照组的甲状腺组织，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论：本研究利用2-DE联合MALDI-TOF-MS的经典蛋白质组学方法，第一次研究了GD患者甲状腺组织中蛋白质表达谱的改变，筛选出大量新的候选分子。新构建的蛋白质谱为研究GD的发病机制提供了新的思路，并为GD的临床诊疗工作提供了新的生物标志物。

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Graves病蛋白质组学2-DEMALDI-TOF-MS内质网应激

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研究背景：甲状腺相关性眼病（thyroid associated ophthalmopathy,TAO）与自身免疫性甲状腺疾病有非常密切的关系，主要发生在弥漫性毒性甲状腺肿（toxic diffuse goiter）即Graves病的患者。现今的MRI成像，是诊断TAO主要方法，并能够在评估治疗效果、评价预后方面发挥更大作用，已成为TAO成像的发展趋势。MRI有CT及超声无法比拟的软组织分辨力，可以更好地显示眶内的解剖结构和病理改变，为疾病的早期诊断和临床分期提供重要的参考。研究目的：通过高场MRI颅脑容积磁共振成像序列(brain volume imaging, BRAVO)进行成像，测量正常健康成人的眼外肌容积、直径、最大截面积及眶内侧脂肪厚度、脂肪容积、眼球突出等数据，为诊断及评价TAO提供正常参考值。并对病例组各参数与眼球突出程度的相关性进行探讨，分析引起眼球突出主要因素。分析眼外肌容积和眶内脂肪容积与眼外肌、眶内脂肪厚度和截面积的相关性，寻找能反映眼外肌和眶内脂肪容积变化的间接测量参数，同时为诊断TAO、评价疗效及预后提供简单易行的方法。观察不同年龄组测量数据差异，初步探讨年龄及性别因素在TAO发病中是否具有潜在作用。研究方法：连续选取40例确诊的TAO患者，并选择40例同期行MRI检查的无甲状腺疾病眼眶结构表现正常的健康体检者作为对照组；所有受试者进行性别和年龄分组。MRI检查序列为容积扫描BRAVO序列。进行各眼外肌长短径、最大截面积的测量和眶内脂肪厚度的测量，最后进行眼外肌容积和眶内脂肪容积的测量。采用SPSS13.0分析软件，组内左右侧对比采用配对样本T检验，参数间相关性分析采用线性相关和线性回归分析，检验水准取双侧α=0.05。研究结果：1、TAO病例组眼球突出明显大于对照组（P≤0.05）；2、对照组内左右侧对比用配对t检验，性别分组及年龄分组间用独立样本t检验后显示各眼外肌长短径、最大截面积、容积和眶内脂肪厚度、容积及眼球突出均未见明显差异（P＞0.05）；3、除眼外肌的长径外，各眼外肌的短径、截面积和容积TAO病例组与对照组均存在明显差异（P≤0.05）；4、TAO病例组的眼外肌短径、最大截面积与眼外肌的容积存在明显线性相关 (P≤0.05)；5、TAO病例组的眶内侧脂肪厚度及脂肪容积均明显大于对照组，具有统计学意义(P≤0.05)；6、TAO病例组内眶内脂肪厚度与眶内脂肪容积间存在明显线性相关(P≤0.05)；7、TAO病例组不同年龄组间眼外肌的短径、最大截面积及眼外肌容积存在统计学差异（P≤0.05）。结 论：1、 眶内软组织的MRI容积成像可以较好地显示TAO眶内眼外肌和眶内脂肪的改变，并能够满足定量测量的临床需求；2、眼外肌短径即厚度和眶内侧脂肪厚度能间接反映眼外肌容积及眶内脂肪容积的改变，为临床诊断、治疗及评估预后提供方法；3、眶内脂肪增多是TAO眼球突出的主要原因之一。

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TAO眼病眼外肌眶内脂肪磁共振容积成像定量测量

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背景：自身免疫性甲状腺疾病（Autoimmune Thyroid Diseases，AITD）属于器官特异性自身免疫性疾病，包括：Graves’病（Graves’ disease，GD）、桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）、萎缩性自身免疫性甲状腺炎等。甲状腺相关性眼病主要指Graves眼病（Graves’ ophthalmopathy，GO），后者为GD最主要的甲状腺外表现。遗传与环境因素与AITD的发病有关，但其发病机理仍未阐明。以前大量研究表明Th1/Th2细胞在维持机体免疫平衡中发挥重要作用。在HT的发病中Thl型细胞因子所介导的细胞免疫起了主要作用，而Th2型细胞因子介导的体液免疫可能在GD的发病中有更为重要的作用。Th17细胞为新近发现的CD4+T细胞亚型，可分泌IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22等细胞因子，在感染、炎症、自身免疫性疾病和癌症的发病中都有重要作用。调节性T细胞（Tregs）为另一种具有免疫调节功能的CD4+T细胞亚型，主要维持自身免疫平衡及对自身抗原的耐受。研究发现Th17/Treg是存在于免疫系统的又一对平衡，已经发现在多种自身免疫性疾病中存在Th17/Treg平衡的破坏，故Th17/Treg平衡的偏移可能参与AITD的发生。目的：分析AITD患者及GO患者外周血Th17及Treg细胞的比率及其转录因子RORγt、Foxp3 mRNA在各组之间的差异，从而明确在AITD中是否存在Th17/Treg平衡的偏移。方法：利用流式细胞技术检测了16例GD患者，15例HT患者，16例GO患者及12例正常对照Th17、Treg细胞的百分率，并计算Th17/Treg比值；应用Real-Time PCR检测了病例组及对照组RORγt、Foxp3 mRNA的表达。所有研究对象及正常对照均常规进行甲状腺功能测定以及甲状腺相关抗体的测定，并排除其他自身免疫性疾病。所有数据应用统计学软件SPSS13.0进行分析，双侧P

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自身免疫性甲状腺疾病Graves眼病Th17细胞调节性T细胞Th17/Treg比值

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目的及意义：甲状腺相关性眼病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO），又称Graves眼病（Graves Ophthalmopathy），是与甲状腺功能紊乱相关的自身免疫性疾病[1]，临床表现以突眼为重要体征。国内外成人组眼眶疾病中，TAO的发病率据国外报道占据约47％，国内报道占据约20％，均位居当地眼眶疾病的首列[2]。早在20世纪50年代，糖皮质激素就开始用于甲状腺相关性眼病的临床治疗，并被普遍认可[3-5]，近10余年来，对于活动期TAO患者，大剂量甲基泼尼松龙静脉冲击疗法（IVMP）借助其确定的治疗效果和较小的副作用等优势开始在临床上逐渐推广。但是既往对使用糖皮质激素冲击治疗的研究中，多是观察了治疗前后患者的短期临床情况，未进行一项长期的随访观察。本研究是对行单独大剂量甲基泼尼松龙静脉冲击治疗的52名TAO患者进行的一项长期随访观察（最长达治疗结束后57月），随访时间平均（28.29±13.54）月，对观察期间患者的临床症状、眼外肌功能障碍情况、眼球突出度、眼压、视力、CAS评分、NOSPECS分级以及大剂量激素静脉冲击治疗后不良反应的发生和变化情况等进行详细的记录和分析，以确切了解单独该疗法的长期疗效、疗效影响因素、停药后复发情况以及安全性，从而为临床工作提供依据。方法：收集2006年10月至2010年11月于西安交大第一附属医院内分泌科就诊的活动期中重度或伴有视力损害的甲状腺相关性眼病患者，总计收到符合条件的TAO患者52例。治疗方法为大剂量甲基泼尼松龙静脉冲击治疗（1.0g甲基泼尼松龙隔日冲击，共计三次为一个疗程，20天后开始重复进行第二个疗程，总计3个疗程）。但对于顽固或病情特殊患者，根据医生的判断可以0.5g/日的剂量开始第4个冲击疗程，但总疗程不应超过6个，同时对于特殊患者，如年龄偏大，低体重，或者合并严重骨质疏松或糖尿病患者， 选择0.5g/日作为每次冲击剂量更为合适。在甲基泼尼松龙冲击治疗期间，根据甲功的情况决定是否需要调整甲功的药物治疗。每位患者均需低盐饮食、高枕卧位、佩戴有色眼镜、避免用眼过度，但仅在必要时口服利尿剂及钾制剂，酌情使用眼药；同时在冲击治疗过程中，每位患者需要口服质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂及钙剂。在治疗期间及治疗后，对每位患者的临床情况进行详细记录。在随访终止时预约每位患者来我院门诊做全面复查，主要评估并记录患者的各项临床症状、眼外肌功能障碍情况、眼压、视力、眼病活动性评分、NOSPECS分级、突眼度及不良反应等情况。治疗前、治疗后1月、随访结束时的各项数据会使用SPSS 16.0统计软件进行比较和分析。数据采用（均数±标准差）表示。P值小于0.05认为差异具有统计学意义。结果：治疗结束后1月的总有效率率分别为73.33%（眼胀）、96.77%（眼痛）、89.59%（畏光）、89.13%（流泪）、43.25%（复视），治愈率分别为31.11%（眼胀）、77.42%（眼痛）、29.17%（畏光）、45.65%（流泪）、16.28%（复视），随访结束时的总有效率分别为80.00%（眼胀）、90.33%（眼痛）、85.42%（畏光）、82.61%（流泪）、83.79%（复视），治愈率分别为44.44%（眼胀）、87.10%（眼痛）、54.17%（畏光）、65.22%（流泪）、45.95%（复视）。同时CAS评分在治疗前为5.58±1.74，治疗后为1.92±1.88，随访时降为1.31±1.20。52名患者中，冲击前自觉视力逐渐下降患者46例，经国际标准视力表测量并分析：冲击治疗后1月47.83%患者视力得到提升，32.61%患者视力开始稳定，随访结束时58.70%患者视力提升，21.74 %患者视力稳定。52例患者，左眼突眼度治疗前为（19.20±2.78）mm，治疗后1月为（18.33±2.89）mm，随访时为（17.55±3.15）mm。右眼突眼度治疗前为（19.00±2.55）mm，治疗后1月为（18.43±2.76）mm，随访时为（17.53±3.16）mm。分别对52例患者左眼、右眼的突眼度行重复ANOVA分析显示病人的突眼度在治疗后1月及随访结束时均存在显著的下降。治疗前存在不同程度眼球活动障碍患者左眼45例、右眼45例，分别经重复ANOVA分析显示病人在治疗前、治疗后、随访结束时三次观察之间总体的眼球活动障碍程度均存在明显的统计学差异。结论：观察结果显示：对于中重度活动期或伴有视力损害的甲状腺相关性眼病患者，经大剂量甲基泼尼松龙静脉冲击治疗后，患者的各项症状如眼胀、眼痛、畏光、流泪、复视在治疗后均获得了非常显著的改善，并且在随访期间内疗效稳定，而且复视还会随着时间的延长疗效改善愈加明显。同时，突眼度、视力、CAS评分和眼球活动障碍情况均得到了不同程度的显著改善或者痊愈。眼压在治疗前后无明显变化，但部分病人在冲击过程中可有一过性升高。仅有2例患者在治疗期间或治疗后出现了不同程度的肝损害。此外，和冲击治疗前体重相比，总计有3例女性患者及1例男性患者在随访结束时体重分别增加10kg，6kg、5kg、10kg，但4例均无水牛背、满月脸等库欣综合征相关改变。52例患者均无明显骨质疏松、骨折、严重感染、胃溃疡或者精神异常事件发生。总的来说，大剂量甲基泼尼松龙静脉冲击治疗中重度或伴有视力损害的活动期甲状腺相关性眼病患者的疗效确定，安全性好，患者易耐受，长期随访副作用小，复发少，效果稳定，而且冲击结束后部分症状可随时间的延长改善愈加明显。

Keyword ：

Graves’眼病 冲击治疗 大剂量 甲基泼尼松龙 甲状腺相关性眼病

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Abstract ：

目的 探讨促甲状腺素受体抗体(TRAb)、可溶性细胞间黏附分子1(sICAM-1)与甲状腺相关性眼病(TAO)病情的相关性,及其在TAO发病机制中的作用.方法 对23例TAO患者,按照临床活动性评分及眼病严重程度分级分组,给予大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗.分别采用放射免疫法和酶联免疫吸附法,于治疗前及每个疗程结束后第2天测定空腹外周静脉血清中TRAb和sICAM-1的浓度.结果 TRAb水平与患者病情活动性相关(P=0.020);sICAM-1水平主要与患者眼病的病程相关(P=0.015);活动性眼病组患者接受激素冲击治疗过程中TRAb的水平持续稳定下降,第3个疗程后TRAb的水平较治疗前显著下降(P＜0.05);重复测量趋势分析示活动性与非活动性眼病患者接受大剂量甲强龙冲击后TRAb和sICAM-1的水平变化趋势均不同.结论 TRAb与TAO的活动性相关,可预测并客观评价糖皮质激素的疗效;sICAM-1与患者眼病的病程相关,但是非特异性使其水平的影响因素较多,不能客观地反映激素治疗的效果.

Keyword ：

促甲状腺激素受体抗体 甲状腺相关性眼病 可溶性细胞间黏附分子1

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