Abstract ：

模拟移动床（Simulated moving bed，SMB）因具有进样量大和连续控制分离的特点，广泛应用于手性药物分离、石油化工、生物制药和食品生产等领域。此外，与单柱和真实移动床色谱相比，SMB 还具有溶剂消耗小、产品产率和纯度高等优良性能。 溶质的不可逆吸附致使吸附等温线参数和孔隙率发生改变，加之参数相互耦合，使SMB分离系统成为高度复杂的时变系统。因此，建立SMB 数学模型对时变系统进行仿真研 究，实时掌握SMB 的溶质空间分布状态和时变分离指标尤为重要。 国外(瑞士、美国、日本和韩国等)和国内课题组多以Eulerian 描述的对流扩散偏微分方程为基础的模型对SMB 的控制进行优化研究。梁恒教授课题组在国际上提出和发 展的非平衡热力学分离理论体系，基于Lagrangian-Eulerian 描述和热力学状态递推建立的SMB 色谱模型具有Markov 特点，适用于时变系统。本研究在梁恒教授研究组已有的研究基础上，采用指定时间的Lagrangian-Eulerian 描述法和局域热力学状态递推方程， 基于0-1 模型获得了Langmuir 和Bi-Langmuir 吸附等温线条件下SMB 系统指定时间的溶质浓度分布状况和局域热力学路径(LTP) 各递推状态的空间分布。此外，还采用三角形理论和模式搜索算法对SMB 系统进行优化控制。本文的主要研究内容及结论如下： 首先，建立了Langmuir 吸附等温线下理想非平衡SMB 系统的递推方程。已有的SMB-0-1 模型的溶质微元变量为时间、位置和浓度等信息，其不能获得任一时刻的溶 质空间浓度分布及时变性数据。为了改善这一问题，本研究在已有的SMB-0-1 的基础上以指定时刻的溶质微元对为研究对象，通过流动相和固定相溶质微元浓度和位置信 息的状态矩阵来仿真SMB 色谱分离过程，仿真获得了LTP路径各状态的浓度空间分布，证明了LTP 能够描述色谱分离过程中溶质的迁移和传质过程，并可获得任一时刻溶质 的空间浓度分布。仿真了SMB 系统从开始到稳态时的溶质浓度空间展开过程，以及相应的Langmuir 吸附等温线参数对SMB 系统溶质浓度空间分布和流出曲线的影响。此外，随SMB 系统连续分离，孔隙率和吸附等温线参数不断变化，结合Lagrangian-Eulerian 指定时间描述的特点，本文还获得了时变参数对SMB 分离物质的纯度和产率的影响。 其次，建立了Bi-Langmuir 吸附等温线下理想非平衡SMB 系统的状态递推方程。Bi-Langmuir 吸附等温线类型物质的分离，采用基于Eluleria 描述的对流扩散偏微分方程进行预测，其计算时间较长，无法对分离过程进行实时预测。为了改善这一问题，通过质量守恒方程，建立净传质过程的两态转化关系，采用Matlab 库函数fslove 进行非线性方程组的求解，完成了净传质过程的数学递推。通过数值实验模拟了此吸附等温线下的SMB 系统在指定时间的溶质浓度空间分布和出口流出曲线，与已有研究的文献结果一致，证明了该模型可对手性物质的分离进行准确预测和实现实时监测。 最后，将三角形理论获得的流率比取值范围应用于模式搜索算法对理想非线性非平衡SMB-0-1 模型进行寻优仿真研究，并获得最优的分离操作参数。已建立的理想非线性(Langmuir 型)吸附等温线的SMB-0-1 模型的取值范围较大，但三角形理论可获得合适及变小的取值范围。基于此，采用三角形理论获得完全分离区，获得流率比的最 佳取值范围，研究不同区流率比对SMB 分离纯度和产率的影响；利用模式搜索算法在完全分离区对进样浓度和流率比进行寻优，获得最优的分离操作参数，并将操作点反馈至SMB。

Keyword ：

SMB-0-1 模型 模拟移动床 模式搜索算法 时变系统 优化控制

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Abstract ：

模拟移动床色谱（Simulated moving bedchromatography，SMB）作为一种制备色谱分离技术，被广泛应用于制药、食品和石油化工等领域。SMB是一个具有非线性、不确定性、大纯滞后、强耦合、分布参数和混杂性的高度复杂工程系统，而且随着系统连续运行，会出现柱填料老化、柱压升高和流速减小等现象，从而导致纯度和产率下降，其实质是导致色谱理论模型中基本色谱参数（吸附等温线、传质系数和扩散系数等）随时间变化，因而，需对SMB系统进行先进控制来保证一种“非劣的运行稳态”，达到低成本（低溶剂消耗和高填料利用率）、高纯度和高生产率的要求。 国际上几个研究组（如美国Guiochon教授、瑞士Morbidelli教授和葡萄牙Rodrigues教授等）都是基于Eulerian描述的对流扩散偏微分方程，来建立SMB色谱模型来优化控制，但这些理论在算法上都失去Markov特征，计算量大且时间过长，从而使其在线反馈控制应用中受到限制。梁恒教授研究组在国际上提出和发展的非平衡热力学分离理论体系，所建立的SMB色谱模型因采用Lagrangian描述和热力学状态递推，使该算法具有Markov特征。 作者在梁恒教授研究组已有研究基础上，采用Lagrangian-Eulerian法描述和热力学状态递推方程，基于0-1模型、卡尔曼滤波算法（Kalman filter）和粒子群算法，实现了一种考虑在线测量误差和系统参数波动条件下的线性理想非平衡SMB色谱系统的在线优化和反馈控制问题，建立了具有Lagrangian描述和Markov特征的支持SMB连续稳定运行的Kalman filter新方法。本论文的主要研究工作如下： 首先，建立线性理想非平衡SMB色谱系统的状态方程和测量方程。考虑到本课题组原有SMB-0-1模型的溶质浓度微元矢量已包含了空间位置信息，也为方便实现Kalman滤波算法要求的一步状态转移矩阵，本文重新建立了一个包含双组分流动相和固定相的浓度微元单列向量的状态矢量。 同时，为实现SMB在线反馈控制，定义了基于提取液和提余液组分微元浓度的测量矢量。利用该状态矢量和测量矢量，推导出具有线性离散动力系统特性的线性理想非平衡SMB色谱系统的状态方程和测量方程，经数值实验仿真这类SMB制备色谱过程，研究了SMB周期性稳态时色谱参数对系统分离性能的影响。本研究为下一步考虑噪声干扰SMB过程的Kalman滤波在线优化控制研究奠定了基础。 其次，建立具有虚拟状态递推特征的、适合线性Kalman滤波的SMB色谱干扰模型。结合SMB-0-1模型局域热力学路径涉及的虚拟态递推特点，在线性理想非平衡SMB色谱系统的虚拟净传质过程考虑了周期性随机噪声干扰，建立SMB色谱干扰模型，采用分步虚拟热力学态递推方法，实现了在非线性状态转移过程中的线性状态转移矩阵结合线性Kalman滤波算法进行噪声过滤，取得了反映色谱过程SMB-0-1模型的状态（测量）方程与经典（线性）Kalman滤波状态递推特征在数学上完美统一。利用该态递推SMB色谱干扰模型，数值实验模拟了SMB受周期性随机白噪声干扰的色谱过程。进一步利用线性Kalman滤波算法进行噪声过滤，通过对比滤波前后的SMB运行稳态的色谱流出曲线，验证了本文建立与线性Kalman滤波一致的SMB色谱干扰模型的正确性，实现了基于0-1模型和Kalman滤波的SMB色谱在线预测控制。 最后，结合粒子群算法及SMB-0-1模型进行SMB吸附等温线参数在线寻优仿真研究。基于已建立的线性吸附等温线条件的SMB-0-1模型，通过考虑SMB色谱系统由多个色谱柱相连、具有柱残留等误差特点，利用粒子群算法进行色谱系统真实情况的亨利常数在线寻优。仿真结果表明，利用该算法寻优获取系统参数的方法速度较快且精度高，此仿真实验为基于粒子群算法和SMB-0-1模型的模拟移动床色谱系统参数在线优化提供了理论依据。

Keyword ：

SMB色谱过程优化控制SMB-0-1模型Kalman滤波算法粒子群算法

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Abstract ：

多柱连续色谱(Multicolumn Continuous Chromatography, MCC) 过程作为一种高效的制备分离技术，被广泛应用于药物制备、石油化工以及食品等领域。高效液相多柱色谱系统包括高效液相模拟移动床色谱系统（High-performance Liquid Phase-Simulated Moving Bed, H-SMB）作为一种MCC的典型代表，在手性药物分离、天然药物制备和生物制药等方面得到了广泛运用。H-SMB具有分离能力强、设备体积小、分离成本低等优点，适合于克级到公斤级的实验室或稀贵药物的工业制备分离纯化。本文通过分析比较国内外MCC仪器的特点，对本实验室自行研制的H-SMB系统进行了设计改进，在原设计H-SMB系统基础上，对本实验发明的核心部件36通旋转阀进行设计改进，重新选择了步进电机，加装了旋转编码器，并进行了编程和联机测试；在步进电机控制方面，利用MPC07控制卡对步进电机进行时序控制，用由单片机、旋转编码器和设计步进电机角度调整算法等对步进电机旋转角度进行反馈控制，解决步进电机丢步问题；根据H-SMB系统中P3000泵以及UV3000紫外线检测器提供的数据帧通信协议，编写串口通信软件，并且采用工业上常用的以太网(Ether-Net)TCP/IP协议进行智能泵以及紫外线检测器的串口控制。作者在本实验室原先自主开发的H-SMB仿真软件基础上，添加了数据库分析系统。该数据库分析系统分为两个部分：第一部分，以SQL Sever 2000数据库为核心，对仿真参数以及实验结果进行存储。同时，基于Lagrangian-Eulerian描述和状态递推的SMB-0-1模型，结合VC-Matlab混合编程，对SMB色谱过程的每个时刻的溶质沿多柱系统的轴向的空间分布的时间序列的数值模拟和仿真，自动获取溶质在指定时间的空间分布图、提取液和提余液的时间分布图。设计了仿真结果的自动分析系统，自动给出浓度、柱长、各段流速等操作参数与产率、纯度及成本等的变化关系，再用Matlab自动获取操作参数与评价指标的拟合曲线。结合Windows位图读取与显示、Matlab图像分析技术，自动设定产率、纯度和溶剂消耗的权重值，对给定实验条件参数的SMB制备系统进行多目标优化分析。第二部分，采用 WinSocket技术，设计用于分析色谱获得吸附等温线参数等的H-SMB客户端和能够进行SMB数值仿真的实验服务器端的局域网络通信系统，实现H-SMB客户端与服务器端的模拟参数与仿真结果的实时传递。

Keyword ：

多柱连续色谱系统仿真数据库系统H-SMB系统控制软件

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Abstract ：

模拟移动床色谱（Simulated Moving Bed Chromatography，简称SMB）是一种广泛应用于生物发酵、石油化工、手性药物制备等领域的分离技术。由于SMB分离过程机理复杂且系统操作参数与系统指标众多，基于传统实验研究其运行状态耗时且不经济。因此，利用计算机对SMB色谱过程进行建模与仿真成为研究SMB运行过程、设计优化生产方案、预测方案可行性的重要手段。目前文献SMB色谱过程的建模与仿真主要是基于Wilson色谱理论框架的对流-扩散偏微分方程，其计算的复杂耗时限制了SMB系统的优化控制。本SMB生产优化仿真软件采用本研究组提出和发展的非平衡热力学分离理论(Non-equilibrium thermodynamic separation theory)体系，其核心是采用流体力学中的Lagrangian- Eulerian描述和基于非线性方程组求解的0-1模型。本文通过对0-1模型算法的改进提高了SMB色谱过程的计算速度，使其更有利于SMB优化方案的设计，制定合理制备多柱系统的中试实验和生产方案。建立于0-1模型算法上的SMB色谱过程主要的计算量集中于大量的非线性方程组中Jacobian矩阵的求解。非线性吸附等温线条件下，一次SMB色谱过程仿真的计算时间大约是10min左右。而通过对非线性方程组的分析，发现在Langmuir非线性吸附等温线条件下可将非线性方程组转化为线性方程，省去Jacobian矩阵的求解，从而大大地降低了计算时间（约10s）。通过对基于0-1模型的吸附等温线参数和传质系数获取算法（反方法下的随机寻优）进行分析，发现微元宽度 与柱长 以及线速度 在满足 一定的条件下，分离效果完全一致。故通过增大 来减少循环次数提高计算速度，使基于0-1模型的吸附等温线参数和传质系数获取算法更加实用。基于上述算法上的创新，利用VC++与Matlab混合编程设计的生产优化仿真软件包括：0-1模型原理动画演示、吸附等温线参数和传质系数获取、非线性（线性）吸附等温线下的SMB色谱过程数值仿真、基于正交多项式最小二乘拟合下的产率纯度和溶剂消耗优化。通过GUI界面的设计可方便地进行SMB色谱过程的数值仿真和产率结果分析，从而成功地预测相关生产方案是否可行，以便更加直观、有效地指导生产。

Keyword ：

模拟移动床0-1模型非线性吸附等温线仿真软件

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Abstract ：

模拟移动床（Simulated Moving Bed，SMB）色谱技术广泛应用于石油化工、生物发酵、医药、食品等领域。由于模拟移动床分离过程机理复杂，影响分离效果的参数多且相互耦合，基于传统的实验和经验方法很难使其制备分离达最佳运行状态。因此借助计算机对SMB色谱过程进行建模和优化研究成为研究SMB色谱的主要手段。国内外学者关于SMB色谱过程优化研究大都基于对流-扩散偏微分方程的Wilson色谱理论框架，很难克服其基于偏微分方程带来的诸如理解困难、计算复杂耗时和缺失Markov特征等局限性。本实验室基于梁恒教授提出的非平衡热力学分离理论（NTST），综合考虑了色谱过程热力学和动力学因素，采用Lagrangian-Eulerian法描述，建立了一种基于SMB色谱分离实际物理过程的机理模型即0-1模型。研究表明：0-1模型不仅能正确反映SMB色谱过程，而且描述更直观，计算更简单，适用范围更广。基于0-1模型和遗传算法，本文建立了一种对SMB两组分分离非线性色谱过程的优化方法。通过0-1模型对SMB非线性色谱过程仿真，证实了0-1模型在描述SMB非线性色谱时的正确性和可靠性，数值模拟表明，0-1模型耗时为12s，文献中传统色谱模型耗时318s；基于0-1模型，在一定提取液提余液纯度要求下，用一般遗传算法对SMB非线性色谱过程进行初步优化，得到较大的吸附剂生产率和对应的较佳操作条件，分析优化过程出现的计算耗时长和算法收敛性不强原因，明确应从遗传算子性能和SMB自身实际两方面改进算法；针对一般遗传算法在应用中的不足，对遗传算法做如下改进：提高初始种群较优个体所占比例、改用基于排名的轮盘赌选择算子和非均匀变异算子、修定算法终止条件等。算法改进后运行，获得了给定SMB色谱装置的最大吸附剂生产率值和对应的最优操作条件，即进样流速、提取液流速、提余液流速、第IV区体积流速及切换时间。仿真结果表明：改进遗传算法优化运行时间由26.3h减为7.7h，仅为一般遗传算法的1/3，算法收敛速度明显加快，而且能基本稳定收敛于最优值。此外借助0-1模型还验证了改进遗传算法的稳定性和可靠性。本文提出的基于0-1模型的改进遗传算法，将有助于实现一种具有Markov特征的SMB色谱过程优化控制新方法。

Keyword ：

0-1模型 Lagrangian-Eulerian描述 SMB非线性色谱过程 改进遗传算法

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Abstract ：

高效液相制备色谱模拟移动床（Simulated Moving Bed of High-performance Liquid Phase Preparation Chromatography, H-SMB）是一种在模拟移动床（Simulated Moving Bed, SMB）基础上发展起来的制备色谱分离技术，主要应用于手性药物制备分离。目前，同类国外仪器因阀门结构设计要求系统中色谱柱随着阀动盘一起转动，限制了设备规模的放大；同类国内设备因采用电磁阀控制引入大量管道，增加了分离死体积。基于本研究组发明的用于H-SMB的36通旋转阀，本文主要完成了H-SMB中36通阀门的控制和辅助设计工作，有助于最终实现一种死体积小，控制维护简单且放大不受限制的H-SMB设备。本文工作分四部分：1. H-SMB总体结构的规划。在分析当前H-SMB结构基础上，结合现有36通阀门专利，提出了上下位机两层结构；2. 36通旋转阀的测试与改进。提出了一套36通阀的测试方案，根据对测试结果的分析，逐步改进其动盘结构（包括动盘驱动盘分体方案、动盘驱动盘一体方案及动盘驱动盘一体加密封圈方案）；3. 步进电机的闭环控制。针对驱动36通阀所采用的步进电机，选取与之相配套的控制卡及驱动器，提出了基于单片机的光电编码盘检测36通旋转阀的阀位切换方案，完成了其硬件电路及单片机软件的设计，通过串口通信配合上位机实现了对36通旋转阀的闭环控制；4. 上位机软件设计及实现。设计并初步实现了参数设定、程序步编辑及部分的检测器回显三项功能。经实际测试，步进电机闭环控制有效地防止了失步的发生，能够保障36通旋转阀在长期运转时阀位切换的精确性。上位机程序中参数设置、程序步设置和检测器回显模块工作正常，实现了上位机对高压输液泵和紫外/可见光检测器模块的控制。

Keyword ：

模拟移动床高效液相制备色谱36通旋转阀步进电机紫外/可见光检测器

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Abstract ：

制备色谱或非线性色谱在药物和精细化工产品的制备分离中发挥着极其重要的作用。非线性色谱理论在制备色谱过程的参数设计、离线和在线优化控制方面发挥着核心作用。从1941至今，非线性色谱理论都是建立在Eulerian描述的对流-扩散偏微分方程基础上，该理论体系一直指导着本领域科学家认识和优化非线性色谱实践。然而，由于基于Eulerian描述的对流-扩散偏微分方程的数值解不具有Markov特征（即本时刻的浓度不仅与上一时刻的浓度相关，还与下一时刻的浓度相关），这就给非线性色谱理论与现代控制科学的结合带来了巨大的困难。 因此，建立一种既能完整反映非线性色谱的物理化学现象，又具有Markov特征的理论模型及其与之相应的高效算法，使之与现代控制科学相适应，是十分必要的。本研究在非平衡热力学分离理论和Lagrangian-Eulerian描述(L-ED)的框架下，将本研究组已发展的处理非平衡-非线性色谱过程的0-1模型，进一步扩展到处理蛋白质突破曲线、双组份-非理想-非平衡-非线性色谱和模拟移动床（SMB）色谱等制备色谱过程中。建立了基于L-ED 的非平衡-非线性色谱过程的处理蛋白质疏水色谱突破曲线的0-1模型，通过面积积分法求得非S型突破曲线各进样浓度下色谱柱中的固定相饱和浓度，用模拟退火-非线性回归算法拟合获得吸附等温线，结合0-1模型拟合总传质系数，模拟的蛋白质疏水色谱突破曲线与实验结果高度吻合。建立了双组份非平衡-非线性色谱过程的0-1模型，把涉及局域非线性吸附等温线和局域相间传质而造成的、需求解以流动相微元平衡浓度为自变量的非线性高次方程牛顿迭代算法改成矩阵形式，非常有利于MATLAB语言求解非线性高次方程，从而数百倍地提高了数值实验速度（从原先的数小时提高到几十秒）。在传质系数很大的情况下与基于Eulerian对流扩散方程描述的理想色谱分析解进行了对照，结果非常一致。并数值模拟了该条件下传质系数对双组份非线性色谱流出曲线的影响。这就部分地证明了具有Markov特征和L-ED的0-1模型能够非常准确、快速地数值模拟双组份非线性色谱过程。在此基础上把L-ED的扩散过程镶嵌到非平衡-非线性色谱过程的0-1模型中，用矩阵形式表述了柱色谱扩散过程，在普通计算机上，10秒内数值模拟了双组份非平衡-非线性-非理想色谱的实验过程。将SMB系统中的八根色谱柱等价处理成一根长色谱柱，并在原先的虚拟迁移态和虚拟传质态构成的虚拟热力学路径中添加了虚拟扩散态，采用了Langmuir竞争性吸附等温线，在SMB中的扩散问题和非线性高次方程中均采用了相应的矩阵表述，极大地提高了模拟实验速度，为SMB的在线优化控制奠定了基础。本研究所建立的基于L-ED的蛋白质突破曲线、双组份-非理想-非平衡-非线性色谱和模拟移动床（SMB）色谱等制备色谱理论模型和数值算法，不仅具备Markov特征，还具有运算速度很快，同时数值解和解析解很好地吻合的特点。因而，本研究将对进一步发展与现代控制科学相适应的非线性色谱-非平衡热力学分离理论作出贡献。

Keyword ：

0-1模型 Lagrangian-Eulerian描述 蛋白质色谱突破曲线 模拟移动床（SMB） 双组份-非线性色谱

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模拟移动床(SMB)色谱技术是一种可以有效分离手性分子、对映体化合物、生物催化剂等难以分离的混合物的连续逆流分离技术。SMB色谱分离技术具有分离能力强、设备结构小、吸附剂消耗低、投资运行成本低、便于自动控制、易于分离热敏性及难以分离的物系等优点。SMB分离技术广泛应用于石油化工、精细化工、生物发酵、医药、食品等生产领域。作为一种制备色谱，如何基于SMB的机理建立数学模型，进行操作优化，以提高SMB分离过程的经济效益，是SMB研究领域的热点问题之一。本文在梁恒教授等建立的非平衡热力学分离理论的框架下，以Lagrangian-Eulerian描述、连续性公理和局域平衡假设三大基本法则为基础，建立了一种适应于SMB色谱的理论模型。该模型先把SMB色谱分离的整个过程离散为一系列指定时间的溶质带的空间分布，建立热力学状态的态矢量，设计了一个虚拟热力学路径，建立相邻态矢量间的递推关系，结合离散化后的SMB色谱初始条件、边界条件以及SMB的色谱柱切换条件对整个SMB分离过程进行描述。模型中考虑了色谱热力学因素（如吸附等温线）和动力学因素（如迁移、相间传质）对SMB色谱分离过程的影响。本文根据递推关系和通用的初边值条件、色谱柱切换条件编写相应程序对SMB色谱分离过程进行数值模拟实验，得到SMB色谱的提取液、提余液流出曲线和SMB系统色谱柱内的溶质带分布图。数值模拟结果显示，本文所建立的数学模型与实验结果匹配较好，准确性很高。而且基于该模型的程序运行速度很快，该方法可以快速高效预测SMB系统的分离纯度、产率、生产效率等经济效益，这一特点对于后续的SMB分离技术的优化控制研究是具有重大意义的。本文在所建立的数学模型的基础上，对影响SMB分离性能的操作参数和系统参数进行了分析，包括传质系数、吸附等温线参数、色谱柱长、切换时间、进样流速、提取液流速，以及线性和非线性吸附等温线情况下的进样浓度。本文所建立的模型基于SMB色谱分离的实际物理过程，具有更加清晰的、直观的、易于理解的物理意义，适用范围更广泛。

Keyword ：

模拟移动床Lagrangian-Eulerian描述相间传质迁移色谱

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