Abstract ：

纳豆激酶(NK)是纳豆杆菌发酵产生的一种丝氨酸蛋白酶，有良好的溶解血栓作用。目前NK工业化生产较少，且纯度较低约2 × 104 Fu/g左右。因此建立优良的发酵体系提高NK产量，并进行NK下游纯化技术研究，对其工业化生产非常必要。 围绕上述2个目标，本研究一方面采用液体发酵技术，通过条件优化形成高产NK的上游技术方案；另一方面建立下游NK纯化和制备工艺。具体研究内容和结果如下： 首先从不同来源的纳豆产品中分离纯化并筛选高产NK的纳豆杆菌，并对其进行初步鉴定。通过比较合成培养基与天然培养基的NK产量，确定天然培养基为基础培养基。在其基础上，对发酵时间及培养基组分进行优化。通过实验获知最适发酵时间为36 h。优化后的天然培养基组成为：豆粕3%、甘油0.5%、谷氨酸钠1%、硫酸镁0.5%。在此条件下，发酵NK产量可达到1486.6 Fu/mL左右，满足扩大生产要求。 在下游纯化技术研究方面，研究首先通过调高pH到10左右，使得目标产物NK和最大杂质γ-聚谷氨酸(γ-pGA)均带负电荷从而解离，随后离心去除部分γ-pGA。所得上清液冻干粉即为纳豆激酶初品，其效价可达2.55 × 104 Fu/g，超过目前市面上大部分NK产品纯度。 为了继续纯化NK初品，研究在阳离子有机物及其复配沉淀剂中筛选到了既可以沉淀γ-pGA也不影响NK活性的沉淀剂，建立了沉淀去除残留γ-pGA的方案，获得了高纯NK稀溶液。在此基础上，利用三相夹心法浓缩NK，经透析冻干获得效价高达(7.88 ± 0.76) × 105 Fu/g的高纯NK，比目前所见NK产品纯度高出一个数量级。 进一步地，研究对高纯NK的小分子酶活保护剂进行了筛选，发现小分子量(s)γ-pGA)(2 KD)在50℃、2 h条件下可使NK的活力保持在94%。加入sγ-pGA的NK冻干品，其效价达(2.06 ± 0.21) ×105 Fu/g，是市面产品最高纯度(6.5 × 104 Fu/g) 的3倍。 综上，本研究建立了NK的液体发酵体系并对NK纯化技术进行了研究，最终获得3个纯度、性能和意义各不相同的产品： 产品1，初纯NK产品，效价2.55 × 104 Fu/g，酶活稳定，可作为保健品食用。 产品2，高纯NK产品，效价7.88 × 105 Fu/g，高纯度，易失活，保存条件苛刻。可作为注射针剂研究的物质基础。 产品3，实用型NK产品，效价2.06 × 105 Fu/g，酶活稳定，日服10-29 mg即可满足预防和治疗的日推荐摄入量，可作为浓缩型保健品原料。 以上研究不仅使浓缩型NK口服制剂成为可能，也为注射针剂的研发打下良好基础，具有较重大的应用意义。

Keyword ：

高纯纳豆激酶 浓缩型制剂 溶栓剂 心脑血管病 注射针剂

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目的：探讨两点穿刺尿激酶局部溶栓对移植血管动静脉内瘘（AVG）血栓形成的治疗效果。方法：28例AVG血栓形成患者，行两点穿刺尿激酶局部溶栓治疗；选择临近AVG动、静脉吻合口两处作为穿刺点，针尖朝向吻合口，通过5000U／ml尿激酶间断、反复抽吸局部溶栓治疗，以达到AVG再通；比较治疗前、后患者AVG超声结果，血常规、凝血、生化等指标及不良反应。结果：AVG血栓形成患者28例共溶栓30例次，26例次溶栓成功（86．7％），平均溶栓时间（4．74±2．31）h，平均尿激酶溶栓剂量（35．5±5．5）万U；溶栓后患者血常规、凝血、生化等指标中凝血酶原、部分凝血酶活化时间较溶栓前轻度升高（P＜0．05）；治疗成功率与患者血栓形成时间长短及静脉端流出道状态有关。结论：两点穿刺尿激酶间断、反复抽吸局部溶栓治疗安全、有效，成功率高，减少临时置管与手术重建及其相关并发症，可作为AVG血栓形成溶栓处理的理想方法。

Keyword ：

穿刺术 动静脉瘘 尿激酶 血栓形成

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随着制药工业的快速发展和GMP法规的进一步完善，更多的制药企业面临对生产厂房、设施与设备、管理体系进行升级改造甚至重建新厂的情况。本研究旨在以某企业新建非固体制剂厂房的项目为背景，以解决非固体制剂车间如何布局、新设备的选择、产品转移、在线清洗、设备设施验证等方面的实际问题为目的，并逐项展开研究，获得相应的解决方案，使企业的软硬件运营环境在可靠性、稳定性、合规性等方面得到进一步的提升以满足客户与市场的求，为具有相同需求的企业在类似项目的执行中提供理论与实际应用经验。 本研究采用的具体研究方法包括：① 通过充分利用原有工厂在厂房布局方面好的经验，实地考察和调研国内外其他同类非固体制剂工厂的厂房布局，对法规的进一步理解以及文献研究等方法，设计出适合非固体制剂更合理的车间布局；通过对产品工艺、物料特性等内容的研究，结合各设备供应商的技术建议及对他们的比较，选择能够满足项目需求的非固体制剂各个产品在物料准备、混合、传输、包装以及清洗等工艺过程的生产设备或系统；基于工艺建模放大的方法解决了产品技术转移过程中如何获得产品关键工艺参数的问题。② 通过信息收集、反复实验研究探索困扰该企业多年的含C成分栓剂产品的在线清洗问题；通过文献研究、风险评估以及比较分析的方法，制定基于E2500指南的，针对新非固体制剂项目的系统规范、设计和验证的工作流程。 研究结果：① 厂房布局方面，非固体车间的厂房采用三层立体结构，实现从物料称量、产品制备到包装的垂直、单向的传送流程，实现了自动密闭的加料方式，降低操作人员暴露在粉尘的风险，减少了生产人员的手工操作与劳动强度。② 生产设备方面，引入了能处理多种剂型如乳膏、栓剂以及凝胶剂等种类非固体产品的主制备系统，改善了以前不同剂型需要使用不同类型设备的情况，降低了投资的成本。项目中考虑到乳膏产品流动性差的特性，乳膏剂储罐的形状特意设计成锥形体，以便罐内物料能尽可能的完全排出，最大可能的提高产品的收率。首次对乳膏产品引入PIGGING（残留产品排空装置）系统，既提高了乳膏半成品的收率，也为管道得以彻底清洗起到了关键的作用，节约水资源及洗涤剂。引入了一种新的密闭加料设备与方法，一种叫Cartridge的特殊容器，完全实现了密闭加料及自身的在线清洗，完全达到EHS对高活性物料操作中对人员及环境保护的要求。另外，新非固体系统的CIP首次采用洗涤液现用现配，大大降低了交叉污染的风险，提升了整个清洗系统的性能。③ 产品技术转移方面的成果与创新体现在小规模设备参数（匀化+搅拌速度）在扩大批量的设备上被证明是有效的。这将使项目在实施工艺验证前仅做一个商业批规模的特征批，而不是通常的三个或更多的特征批次，节省了时间和资金。④ 含C成分系列产品清洗也找到了相应的清洗剂及清洗方法，确定用5% STERIS ABC在温度50 摄氏度，流速2米/秒的情况下进行清洗，清洗效果满足企业内部清洁验证的结果，清洗周期从以前的10个小时缩短到4小时。⑤ 新非固体制剂项目在E2500验证方法的指导下，通过执行良好的工程管理规范, 进行了正规化的试运行测试, 将试运行合格完成的结论及相关文件部分或完全地引用到确认/验证阶段, 以避免确认阶段的重复工作。充分利用供应商提供的文件, 加快了厂房设施与设备投入运行, 为项目的进行节省时间。采用该方法后，项目的工期从三年缩短到两年六个月。 通过上述研究结果，得出结论：① 非固体制剂新车间通过比较、调研等方法设计出了合理的厂房及设备布局，实现了单向人员及物料流向，有效的防止交叉污染，更符合GMP厂房规范。② 依据对工艺要求及产品属性的分析选择到更合理的生产设备，实现了物料的自动及密闭加料，有效减少了人员暴露、人机工程与安全等方面的风险；③ 依据建模的方法实现了产品技术转移，使产品的技术转移时间大幅度减少， 避免了新老工厂切换时建立大量的库存，节约了项目成本。④ 为含C成分药物的清洗找到了有效的CIP方法，新洗涤剂的使用将该成分药物的清洗周期缩短60%，使设备产能大大提高；⑤ 依赖制造商在设备验证方面的能力和承诺，避免了验证工作的重复进行，从而证实了E2500验证方法在非固体制剂新车间项目中的应用是达到预期的结果。这些方法与结果对同类企业或项目提供了参考和借鉴。

Keyword ：

E2500确认体系 非固体 技术转移 设备与设施 在线清洗（CIP）

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目的:探讨吲哚美辛栓剂对预防ERCP术后高淀粉酶血症及胰腺炎的效果.方法:选取2010年10月-2015年6月收治入院的行ERCP手术的患者300例,随机分为观察组及对照组各150例,观察患者ERCP术后立即应用吲哚美辛栓剂直肠给药,对照组给予安慰剂栓剂,术后3h,24 h检测血清淀粉酶,观察高淀粉酶血症及胰腺炎的发生情况.结果:术前两组血清淀粉酶比较差异无统计学意义(P＞0.05);术后3h,24h两组血清淀粉酶均升高,且观察组高于对照组,差异均具有统计学意义(t=5.794、10.816,P均＜0.05).观察组高淀粉酶血症及ERCP术后胰腺炎的发生率明显低于对照组,差异均具有统计学意义(x2=5.927;2.160,P＜＜0.05).结论:直肠给药吲哚美辛栓剂可明显降低ERCP术后血清淀粉酶量,降低高淀粉酶血症及ERCP术后胰腺炎的发生率.

Keyword ：

ERCP 高淀粉酶血症 吲哚美辛 栓剂 胰腺炎

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1950年到1970年间，为研究、开发出 “超级阿司匹林”，从而用于治疗类风湿性关节炎，在这个长期不断的研究过程中，新的药物布洛芬被发现了。布洛芬相比于同一时期的其他同类药物，具有疗效确切，更加安全等特性。布洛芬在人体内具有比较短的代谢半衰期，具有比较好的胃肠道耐受性，1966年布洛芬首先在英国上市，1974年布洛芬登陆美国药品销售市场。1983年，英国通过的第一个非处方药方式销售的非甾体抗炎药就是布洛芬；在美国布洛芬也是作为非处方药来出售的。1999年7月24日，我国SFDA公布了国家非处方目录，在目录中的（第一批）化药部分中布洛芬作为第一号药物出现。 布洛芬在各国应用广泛，久经临床考验，是一种安全性被普遍认可的老药。化学名称为2-（4-异丁基）丙酸，也可以命名为异丁苯丙酸或是异丁洛芬，属于非甾体抗炎药中的苯丙酸类。但由于布洛芬属于BCS分类中的第二类药物，其物理性质属于难溶于水，导致其生物利用度不高，临床疗效也因此比较差，上述生物利用度不高的种种因素均限制了布洛芬的应用。所以提高布洛芬的生物利用度，减少布洛芬各项不良反应，成为研究的新方向。各种全新的布洛芬剂型也被不断开发出来。布洛芬的常见口服剂型有片剂（包括普通片剂、糖衣片、分散片、泡腾片、缓释片、口腔崩解片）、胶囊（软胶囊、硬胶囊、缓释胶囊）、注射剂、颗粒剂、栓剂、糖浆剂、乳膏剂、混悬液等。布洛芬的各种制剂在止痛、解热退烧、治疗风湿、类风湿关节炎等病症的治疗上被临床广泛应用。 目的： 本课题通过对布洛芬口服常释制剂进行全面的质量评估，寻找该品种可能存在的质量风险，同时完善该品种的质量标准，使其能够更加全面、客观的体现产品质量，并通过对不同剂型的口服常释制剂质量进行分析，比较不同制剂的工艺水平，寻找工艺中可能存在的质量风险。通过对布洛芬制剂的生产工艺、储存环境及临床使用中的多个环节进行评估，通过模拟不同的环境条件来研究原料质量、制剂质量以及与药品的安全性和有效性之间的关系，发现现有国内质量标准的不足等手段，建立一种能够更加合理反应产品真实质量的检验方法。 方法： 比较国、内外布洛芬原料及制剂的质量标准，寻找国内质量标准与国际上通行标准见存在的差距与不足，按照国内标准对样品进行检验的同时开展探索性研究，考察产品工艺水平，查找质量标准的不足，将通过以下几个方面：一、安全性研究 （1）原料与制剂中各类杂质的考察；（2）布洛芬混悬液中辅料和添加剂的考察；二、有效性研究发现国内质量标准中存在的不足和缺陷，从而建立更加合理的质量控制标准。通过上述各项研究工作，建立合理的质量控制标准，查找制剂工艺中的漏洞，全面真实的体现产品质量，更好的确保人民用药安全。 结果： 本次质量标准研究样品涉及全国53个生产企业，共抽取样品281批。经过对市场上收集到的281批次样品按照现行标准进行检测时发现，混悬液及混悬滴剂含量测定方法存在不足，标准并不能准确的体现出药品的质量。所有剂型和原料均在杂质控制方面存在一些不合理的因素，应当增加有关物质检查项，对已知杂质、未知杂质和杂质总量进行控制。因此，建立并采用操作方便，专属性高的高效液相色谱方法对药物杂质进行控制。 结论： 通过检测数据可以看出，布洛芬口服常释制剂总体质量较好，新建立的检验方法能够更好的反映产品的质量状况，且操作简单，准确度高，专属性强。

Keyword ：

布洛芬 检验方法 有关物质 质量评价

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脑血管病是由多种疾病促使脑血管发生病变导致的神经系统病。主要包括出血性和缺血性脑血管疾病。缺血性脑血管病作为神经系统病的一大分支，其发病致死率位居世界第三，且发病率高，致残率高，严重威胁到人类的健康和生活质量[1]。脑组织在脑缺血后造成的损害颇为巨大，且呈不可恢复的永久性损伤，而能够逆转、恢复这种损伤的药物和制剂并不多见。尽管人们对脑缺血疾病的发病机制已经有了很大的认识，但是目前对脑缺血治疗有效的制剂仍然只有溶栓剂，并且只有3 %-5 %的病人能够在有效治疗时间窗内得到溶栓治疗，造成大量病人后遗症严重、复发率高甚至死亡[2-4] 。因此开发一种能够在脑缺血发生后减轻损伤、提高病人生活质量的药物尤为重要。 白葛胶囊是西安交通大学食品药品研究与检测中心开发的中药复方制剂，旨在脑缺血恢复期给药降低复发率、延长病人寿命、减轻后遗症。本研究运用生物学方法，对其脑保护作用的物质基础及机制进行了初步探究。本课题建立大鼠中动脉栓塞模型，首先考察了白葛胶囊及其同配比主成分混合物在脑缺血大鼠的保护作用，探索了白葛胶囊发挥作用的物质基础。后期对其主要成分葛根素和欧前胡素单成分进行了药理学考察和作用机制的研究。实验结果发现： 1. 大鼠脑缺血后3 h灌胃给予白葛胶囊混悬液，大鼠梗死体积显著下降，持续给药1月后，大鼠神经缺损明显降低；其血清内的炎症因子显著降低，神经生长因子的存在时间延长，且给药后大鼠的体重并未受到药物作用的影响。 2. 大鼠脑缺血后3 h灌胃给予白葛胶囊主成分相同配比混合物混悬液，大鼠梗死体积显著下降，神经缺损程度均明显好转，其血清中各个因子的变化趋势与白葛胶囊组变化趋势一致。由此推测白葛胶囊起作用的物质基础为葛根素、大豆苷元、欧前胡素和异欧前胡素。 3. 欧前胡素和葛根素为白葛胶囊的主要成分，实验结果证实，这两种成分单独给药均具有显著的脑保护作用和大脑修复作用。脑缺血3 h后给予葛根素治疗仍然能够降低大鼠大脑梗死体积，病理切片显示葛根素能够恢复脑缺血造成的受损脑组织，显著抑制病理区细胞的凋亡，增加星形胶质细胞的含量。 4. 实验证实欧前胡素的抗脑缺血作用与其抗凋亡机制相关。体外实验表明欧前胡素能显著降低缺氧再灌注引起的SH-SY5Y细胞凋亡，上调神经营养因子以及与细胞存活相关因子的表达，抑制凋亡因子表达。而整体实验表明，葛根素的抗脑缺血能力与其对星形胶质细胞的保护作用相关，体外实验进一步证实葛根素能够抑制因缺氧再灌注引起的星形胶质细胞的凋亡，该作用与上调神经营养因子表达、下调促凋亡因子表达有关。 综上所述，白葛胶囊在大鼠脑缺血后能起到显著保护作用，且其作用的物质基础为葛根素、大豆苷元、欧前胡素和异欧前胡素。葛根素除文献报道可以抑制神经元凋亡外，本研究证实在脑缺血后葛根素能够促进星形胶质细胞的增殖，并同时抑制神经元和星形胶质细胞的凋亡，从而起到保护和恢复受损脑组织的作用；欧前胡素作为白葛胶囊的另一主要成分，前期实验证实其为Ca2+通道拮抗剂，具有降压作用，而本研究证实欧前胡素还能够通过抑制神经元的凋亡对脑缺血起到保护作用。

Keyword ：

白葛胶囊 凋亡 葛根素 梗死 欧前胡素

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国际疼痛研究协会1979年对疼痛的定义:疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受,伴随着现有的或潜在的组织损伤[1].但是传统观念认为,由于小儿神经系统发育未成熟,因而小儿对疼痛不敏感.事实上,小儿由于缺乏中枢抑制并且可能发生更强烈的免疫反应等因素,对疼痛可能较成人更加敏感[2].故安全有效的术后镇痛对小儿患者十分必要.为改善小儿患者术后镇痛效果,我们对双氯酚酸钠栓剂两种不同给药时间进行了对比观察,现报道如下.

Keyword ：

二氯酚酸/治疗应用 疼痛,手术后/药物疗法

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研究目的：本实验应用冻干法制备一种能携带溶栓药物尿激酶的脂质微泡造影剂和未携带药物的普通脂质微泡造影剂；测定了其形态、粒径、浓度、pH值、表面电位、稳定性及对犬肝脏的增强显影效果等理化性质；并应用“气泡法”测定了载尿激酶脂质微泡制剂的药物包封率、经低频超声作用后药物的释放率及载尿激酶脂质微泡所携带尿激酶的生物活性；进一步观察了载尿激酶微泡联合低频超声对体外血栓的溶解效果及其溶栓效果与载药微泡剂量的依赖关系；并应用正交设计探索了普通微泡联合超声溶栓强化尿激酶溶栓的最优剂量配比。研究方法：1. 自制微泡制剂的制备及其理化性质检测1）载尿激酶脂质微泡和普通脂质微泡制剂的制备：应用冷冻干燥法制备。2）理化性质的检测：包括①微泡形态：用生理盐水重组后观察两种微泡混悬液显微镜下形态；②微泡粒径及浓度：库尔特粒度仪检测；③pH计测定其pH值；④马尔文激光粒度仪测定其表面电位；⑤稳定性：用pH7.4的PBS稀释后置37℃水浴6小时，在不同时间点检测两种微泡的粒径、浓度、表面电位，绘制这些指标的时间变化曲线判断其相对稳定性；⑥超声显像增强效果：用自制微泡制剂及声诺维分别对两只健康犬的肝脏进行造影，绘制时间-强度曲线（TIC），以声诺维作为对照评价自制微泡增强显影的效果。⑦药物包封率以及经超声辐照后药物的释放率：依据药典测定尿激酶活力的方法“气泡法”测定载尿激酶微泡的药物包封率以及经超声辐照后药物的释放率。2. 载尿激酶脂质微泡联合低频超声体外溶栓效果观察及其溶栓剂量依赖关系1）载尿激酶脂质微泡联合低频超声体外溶栓效果观察健康志愿者6名空腹经肘正中静脉采血5ml，于37℃孵育5个小时制备成体外全血血栓，将血块均分为4块并随机分配至以下各组内进行处理：①对照组（NS组）；②单纯尿激酶组（UK组）；③普通微泡联合低频超声组（NMBs+LFUS组）；④载尿激酶微泡联合低频超声组（UK-MBs+LFUS组）。对各组血块进行相应处理20分钟，其中④组与②组所含尿激酶剂量相同，④组与③组所含微泡剂量相同。③组和④组须经频率0.8MHz，声强2.7866W/cm2，声处方80%的超声辐照。处理完后计算各组血块重量丢失比、以及处理后残余液中的DD二聚体含量及各组处理后残余血块表面行扫描电镜观察，对各组的溶栓效果进行评估与比较。2）载尿激酶脂质微泡联合低频超声体外溶栓剂量依赖关系分析研究。按照前述方法制备成体外全血血栓，将制备好的血栓块随机分为5组：①对照组（NS组）；②单纯尿激酶组（UK组）；③低剂量载尿激酶微泡联合低频超声组（Low UK-MBs+LFUS组）；④中剂量载尿激酶微泡联合低频超声组（Middle UK-MBs+LFUS组）；⑤高剂量载尿激酶微泡联合低频超声组（High UK-MBs+LFUS组）。其中②组与④组含有相同剂量的尿激酶，③组、④组与⑤组中所含载尿激酶微泡剂量分别为70&microl、200&microl、600&microl。各组处理时间均为20分钟，③组～⑤组须经超声辐照，超声参数与前面描述一致。选取8名志愿者重复实验，应用血块重量丢失比、DD二聚体含量以及血块残渣表面电镜观察评价溶栓效果。3.普通微泡联合超声强化尿激酶溶解体外血栓最优剂量组合的选择及最优组合的体外溶栓效果观察。1）最优剂量组合的选择将尿激酶剂量以及普通微泡剂量分为三个梯度，即Low UK：70IU/ml；Middle UK： 200IU/ml；High UK：700IU/ml，Low NMBs：20&microl；Middle NMBs：70&microl；High NMBs：200&microl，依据二因素三水平应用正交设计分为9组实验：①Low UK +Low NMBs+US组，②Low UK+Middle NMBs+LFUS组 ③ Low UK+High NMBs+LFUS组 ④Middle UK +Low NMBs+LFUS组，⑤Middle UK+Middle NMBs+LFUS组，⑥Middle UK+High NMBs +LFUS组，⑦High UK+Low NMBs+LFU组，⑧High UK+ Middle NMBs+LFUS组，⑨High UK+High NMBs+LFUS组。制备体外全血血栓按以上分组进行处理，选取不同志愿者重复4次实验，测定血块重量丢失比及DD二聚体含量，根据正交设计的极差值确定最优剂量组合。2）最优剂量组合的普通微泡与尿激酶联合超声体外溶栓效果观察制备体外血栓块，按以下分组进行体外溶栓实验：①NS组；②UK组；③NMBs+LFUS组；④最优剂量组合的NMBs+UK+LFUS组。其中④组与②组尿激酶剂量一致且与③组所含微泡剂量相同，处理时间20分钟，③组和④组须经超声辐照，超声参数同前。重复实验4次，根据各组血块重量丢失比以及DD二聚体含量分析最优剂量组合的NMBs+UK+LFUS组的溶栓效果。研究结果：1. 成功制备载尿激酶脂质微泡和普通脂质微泡制剂，显微镜下可见两种脂质微泡形态均呈圆形，中央区域呈半透亮状，周围有完整的环形的壳膜包裹，分布均匀无聚集及融合现象。普通脂质微泡的平均粒径和浓度分别为3.424±0.345&microm，（3.393±0.379）×108个/ml，平均pH值为6.03±0.21，表面电位为-36.85±0.89mv。载尿激酶脂质微泡的平均粒径为3.331±0.125&microm，平均浓度为（4.461±0.642）×108个/ml，pH值为6.05±0.14，表面电位为-25.37±0.33mv。经PBS缓冲液稀释后置37℃，放置30分钟两种微泡的粒径、浓度均无明显变化，随着时间延长载药微泡及普通微泡的粒径轻微减小而浓度略增大，在6个小时内两种微泡混悬液的表面电位均维持相对稳定位。团注声诺维后犬肝脏增强显影的平均达峰时间为51.19±0.61秒，药物经体内完全清除的平均时间为6分钟；团注相同剂量的载尿激酶脂质微泡和普通脂质微泡后肝脏增强显影的平均达峰时间分别为51.83±0.39秒和48.07±0.41秒，而两种自制微泡经体内完全清除的平均时间分别为10分钟和8分钟。气泡法检测载尿激酶微泡的药物包封率为61.0±0.67%，经超声辐照后药物的释放率为44.0±0.53%。2. 载尿激酶脂质微泡联合低频超声体外溶栓效果及溶栓效果与载药微泡剂量的依赖关系分析研究1）载尿激酶脂质微泡溶栓效果观察结果为：与NS组相比，UK-MBs+LFUS组、UK组及NMBs+LFUS组的血块重量丢失比及DD二聚体含量均显著高于对照组，且差异有统计学意义（P﹤0.01或0.05）；UK-MBs+LFUS组的平均血块重量丢失比为30.7%，与UK组的20.1%以及NMBs+LFUS组的12.6%相比其差异有统计学意义（P﹤0.01）；UK-MBs+LFUS组的DD二聚体含量也明显高于UK组以及NMBs+LFUS组（P﹤0.01）；UK组与NMBs+LFUS组之间的溶栓效果无显著性差异。扫描电镜观察可见：经NS组处理后血块表面未见到纤维蛋白的断裂及破坏，其余各组血块表面均有不同程度的破坏，尤以UK-MBs+LFUS组变化最为显著，该组血块表面可见大小不一的孔洞形成，部分区域的纤维纤细、网络完全断裂，红细胞排列松散；UK组血块表面纤维蛋白变细、网络间隙变宽，网络内红细胞紧密排列；NMBs+LFUS组血块表面纤维蛋白排列松散部分断裂，表面也有大小不等的孔洞出现但是该组血块表面纤维蛋白的断裂程度弱于UK-MBs+LFUS组。2）载尿激酶脂质微泡溶栓效果与载药微泡的剂量依赖关系的分析结果为：High UK-MBs+LFUS组、Middle UK-MBs+LFUS组、Low UK-MBs+LFUS组及UK组的血块重量丢失比及D-D二聚体含量均显著高于NS组(P

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脂质微泡低频超声尿激酶体外溶栓溶栓效果

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Abstract ：

背景：前列腺癌为成年男性最常见的恶性肿瘤之一，经直肠超声（TRUS）引导下前列腺活检穿刺术（PB）仍然为前列腺癌确诊的金指标。然而该术式属于侵入式有创操作，会给患者造成一定痛苦和不适，从而影响患者依从性和再次活检的接受程度。近年来，多种局部麻醉方法已被应用于TRUS引导下PB的术中和术后镇痛，大量已发表临床试验的结果却不甚相符甚至相互矛盾，虽然其中PPNB被认为是目前较为理想的局部麻醉方法，但其仍存在效果不稳定，与操作者经验密切相关，且对探头操作引发的疼痛效果不佳等缺点，故目前针对TRUS引导下PB的最佳局麻方法尚存争议。目的将目前主要研究和应用的双氯芬酸栓剂（DS），肛周联合直肠内恩纳霜涂抹（PILP），前列腺周围神经阻滞联合直肠内局部麻醉（PPNB+IRLA）,前列腺内浸润麻醉（IPA）和盆丛神经阻滞（PPB）5种局部麻醉方式与指南推荐的目前金标准方法前列腺周围神经阻滞术进行比较，综合评价其对TRUS引导下PB镇痛的有效性和安全性。方法 利用Pubmed, EmBase和Cochrane Library等网络数据库于2012年9月进行全面的文献检索，识别并纳入比较以上5种局麻方法与PPNB的镇痛效果和安全性的临床研究以进行统计学定量合成（meta分析），主要结局效应量包括反映PB各过程（超声探头插入，麻醉浸润以及穿刺活检）疼痛强度的视觉模拟量表（VAS）得分，局麻药相关不良反应以及常见术后并发症的发生率。结果1）双氯芬酸栓剂（DS）：采用DS肛塞的局部麻醉法与PPNB相比，对探头操作阶段引发的疼痛的镇痛效果相似，其疼痛评分无显著性差异，而在活检穿刺阶段，后者的镇痛效果显著优于前者；2）肛周直肠内恩纳霜涂抹（PILP）：PILP与PPNB相比，能显著降低探头操作阶段引发的疼痛，而在活检穿刺阶段，两者效果无显著性差异；3）直肠内局部麻醉与PPNB联合应用（PPNB+IRLA）：PPNB+IRLA的联合麻醉法相较于单用PPNB，可显著降低探头插入与操作、麻醉浸润以及活检穿刺三个步骤的疼痛评分；4）前列腺内注射麻醉（IPA）与PPNB联合应用（IPA+PPNB）：与单用PPNB相比，IPA+PPNB的联合麻醉法可进一步降低活检穿刺阶段的疼痛评分，但在探头操作疼痛和麻醉浸润阶段的差异无统计学意义；5）盆丛神经阻滞（PPB）：PPB与PPNB相比，可显著降低麻醉浸润和活检穿刺阶段的疼痛评分，但在探头插入阶段两者差异无统计学意义；6）麻醉药相关不良反应方面，仅在使用三硝酸甘油酯油膏的研究中报告术后部分患者出现轻度头痛，上五种麻醉方法与PPNB相比，PBx术后不良反应的发生率均无显著性差异，显示其良好的安全性。结论与目前广泛采用的PPNB相比，本文涉及的五种新型麻醉方法针对不同的疼痛来源显示出各自的优势和不足。由于不同患者临床情况和活检状态并不相同，宜针对患者特点有针对性的选择适用的麻醉方法是提高患者满意度和依从性，同时也是未来提高前列腺活检检出率，提高门诊活检效率的有效方式。

Keyword ：

前列腺癌活检疼痛控制meta分析

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Abstract ：

二妙妇炎栓是在元代朱震亨《丹溪心法》二妙散方的基础上研制而成的阴道栓剂。本课题在已有研究工作的基础上，采用现代提取分离及分析技术，在提取物、有效部位、有效成分三个层次上进行研究。 以盐酸小檗碱为指标成分，通过正交实验优选出黄柏、苦参共同提取工艺：8倍量的80％的乙醇回流提取2次，每次2 h；以甘油明胶为基质，制备共提物栓剂，并以薄层色谱法、高效液相色谱法分别进行定性、定量分析。 以总生物碱提取率为指标考察冷浸、渗漉、乙醇回流三种提取方法，确定苦参粗提工艺为10倍量0.3％盐酸溶液冷浸2次，每次18 h；阳离子交换树脂法精制，并考察树脂用量及解吸附条件，确定以1/2生药量树脂吸附后4倍量85%乙醇回流提取3次，每次30 min解吸；分光光度法分别测定黄柏和苦参总生物碱的含量，均符合要求。 采用试管二倍稀释法和营养琼脂平板法，通过对比不同配伍的黄柏、苦参体外抑菌活性，确定两药合用的最佳比例为生药质量比1:1；考察抑菌试验影响因素，结果表明培养基pH及菌株接种量对药物抑菌活性有一定影响；对比共提物和总生物碱栓剂体外抑菌活性，结果无显著性差异。 建立了简便、灵敏、专属性好的HPLC法同时测定盐酸小檗碱和氧化苦参碱；考察了不同缓释辅料对栓剂体外释放度的影响，表明加入2.5% Carbopol可使盐酸小檗碱和氧化苦参碱具有较好的缓释效果；分别考察了释放介质及转篮转速对栓剂体外释放速度的影响，结果表明释放介质及转速对释放速度有较大的影响；进一步对栓剂释药机理进行研究，Higuchi及Rigter-Peppas模型拟合线性相关度较好，缓释栓剂的释药过程为扩散与溶蚀并存的non-Fickian扩散。 经本课题研究表明，在不改变疗效的基础上，经重新组方、 改进工艺、改变给药途径，二妙妇炎栓成分更加清楚，质量控制更加有效。

Keyword ：

缓释栓剂 体外抑菌 同时测定 盐酸小檗碱 氧化苦参碱

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