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目的:研究免疫球蛋白联合磷酸肌酸钠对病毒性心肌炎患儿心肌重塑和心肌损伤的影响。方法:选择2017年1月~2019年12月我院收治的143例病毒性心肌炎患儿,随机分为两组。对照组静脉输注磷酸肌酸钠治疗,每次0.5~1.0 g,每天1次,连用14 d。观察组联合静脉注射人免疫球蛋白,剂量1 g/(kg·d),每天1次,连用2 d。检测两组治疗前后的心肌重塑指标和心肌损伤指标变化情况。结果:观察组的有效率明显高于对照组(P0.05),治疗后,两组的血清TGFβ1、PINP、MMP2、ICTP、MMP9水平均明显降低(P0.05),治疗后,两组的血清MDA、CK-MB、BNP和cTnI水平均明显降低(P<0.05),且观察组的血清MDA、CK-MB、BNP和cTnI水平明显低于对照组(P<0.05)。结论:免疫球蛋白联合磷酸肌酸钠对病毒性心肌炎患儿有显著的疗效,能有效抑制心肌重塑、减轻心肌损伤,值得进行推广。

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病毒性心肌炎 磷酸肌酸钠 免疫球蛋白 心肌损伤 心肌重塑

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目的:研究免疫球蛋白联合磷酸肌酸钠对病毒性心肌炎患儿心肌重塑和心肌损伤的影响。方法:选择2017年1月～2019年12月我院收治的143例病毒性心肌炎患儿,随机分为两组。对照组静脉输注磷酸肌酸钠治疗,每次0.5～1.0 g,每天1次,连用14 d。观察组联合静脉注射人免疫球蛋白,剂量1 g/(kg·d),每天1次,连用2 d。检测两组治疗前后的心肌重塑指标和心肌损伤指标变化情况。结果:观察组的有效率明显高于对照组(P<0.05);治疗前,两组的血清血清转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGFβ1)、Ⅰ型前胶原氨基端肽(nitrogen termina...

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病毒性心肌炎 磷酸肌酸钠 免疫球蛋白 心肌损伤 心肌重塑

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肥胖是心血管疾病的重要危险因素,可导致心肌重构等多种心血管疾病.肥胖可影响血流动力学、破坏自主神经平衡、诱导脂肪组织功能障碍和线粒体稳态失衡,从而损伤心肌功能.代谢稳态所需的关键生物化学反应主要发生在线粒体中,线粒体稳态是决定细胞活力的关键因素之一.线粒体稳态的平衡由线粒体分裂和融合、线粒体嵴重构、线粒体生物合成、线粒体自噬、线粒体氧化应激等动态过程调节.线粒体分裂和融合以及线粒体嵴形态不断变化以维持线粒体结构的完整性,且线粒体通过生物合成和自噬降解以维持"健康"的线粒体状态,而活性氧簇可作为信号分子调控细胞内信号转导.肥胖时的脂质过度沉积及脂质合成与分解不平衡诱发线粒体结构和功能的稳态失衡,激活细胞凋亡级联反应并导致心肌重塑.本文就肥胖所致心肌重构的可能机制以及线粒体稳态失衡在其中的重要作用作一简要综述,以期为临床上肥胖所致心血管疾病的防治提供重要策略和潜在靶点.

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肥胖 线粒体稳态 心肌重构

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摘 要 背景： 当前，在全球范围内原发性高血压的发病率均较高，其能够在较大程度上诱发心脑血管病变。心肌梗死、脑卒中、慢性肾脏病、心力衰竭等为该疾病常发的并发症，致残率极高。其中，肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统通过激活血管紧张素转换酶（ACE）和血管紧张素II（AngII）引起高血压，导致心脏重构的发生。微小RNAs (microRNAs, miRNAs)是一类基因组编码、非蛋白质编码RNA，长度约18-25个核苷酸，通过完全或不完全碱基互补配对原则与特定靶基因的mRNA的3'或5'UTR区结合在转录后水平负性调控靶基因表达。许多研究证明其在高血压的发生发展、维持正常心脏结构功能中起到重要的作用，包括对RAAS系统的过激反应等。近年来有研究表明，miR-26a/b在高血压进程中有下调趋势，miR-26a/b可能在高血压及其引起的心脏血管重构中扮演保护基因的作用，但其机制不明。 目的： 本实验的研究目的在于以自发性高血压大鼠为模型，明确miR-26在高血压心肌重构中的作用初步揭示其可能分子机制。 方法： 40只雄性SHR大鼠（年龄：8周；体重：210±10g），随机均分为SHR氯沙坦干预组(SL组)、哌唑嗪干预组(SP组)、腺相关病毒LVmiR-26H 组（LV组）、腺相关病毒表达载体空白组（LC组）、SHR纯水对照组(SC组)，10只雄性WKY大鼠作为正常对照组(NC组)依据处理不同（灌胃及尾静脉注射）分为6只NC1组和4只NC2组（年龄：8周；体重：250±10g）；使用无创尾动脉血压测量分析系统监测大鼠的动脉血压。 SL组氯沙坦药物浓度20mg/kg加入蒸馏水10ml/kg灌胃，SP组哌唑嗪药物浓度5mg/kg，SC组大鼠和NC1组大鼠予等蒸馏水10ml/kg灌胃，灌胃时间为8周。LV组、LC组大鼠自第8周开始，第1天及第7天尾静脉给病毒150ul，NC2组尾静脉给纯水150ul。分别于干预前和干预后的每3-5天进行血压测定。8周后，处死SL组、SP组、SC组及NC1组大鼠，11周后处死LV组、LC及NC2组大鼠，各组分别取大鼠心脏，留取左心室（包括室间隔），计算比较大鼠心脏质量指数的差异，用RT-PCR测定心肌中miR-26a/b的表达水平。HE、Masson染色观察左心室心肌形态学的变化及纤维化程度，Western Blot观察AT1、TGFβ-Receptor、CTGF、EZH2、p21表达情况。 ?结果： 1. 血压（mmHg）监测结果：SC组收缩压到第45天血压上升至最大值（219.205±8.87），接着血压能够保持较高值，但是NC1组在较长时间内保持较低的收缩压（141.15±4.32），两组间的比较分析存在统计学差异（P<0.05）;SL组和SP组的收缩压（158.34±5.64，161.76±6.01）在灌胃后较SC组降低，组间差异也具有统计学意义（P<0.05）；较NC1对照组仍高，二组之间差异也具有统计学意义（P＜0.05）；而SL组及SP组两组之间差异不具有统计学意义（P＞0.05）。LV组尾静脉注射后第3天血压下降（174.15±5.46）较LC组（213.93±9.87）下降，LV组血压仍高于NC2（143.55±3.75）组，组间差异均具有统计学意义（P＜0.05）。但随后于2周起LV组血压回升（198.527±6.54），但仍未达到LC组水平（213.93±9.87）。 2. 左心室质量指数（LVW/BW)：SC组的左心室质量指数（2.87±0.920）显著高于NC1组（2.44±0.236）（P ＜0.05）；药物干预组左心室质量指数（SL组：2.53±0.259 ；SP组：2.61±0.754）均较SC组下降（P＜0.05），与NC1组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。而LV组，LC组组间差异无统计学意义（P＞0.05）。 3. 心肌HE染色：显示SC组心肌细胞数量减少，排列疏松、紊乱，细胞肥大，胞核变圆畸形；SL组心肌细胞体积变小，数量增加，细胞排列较紧密有序；而NC1组大鼠心肌细胞形态正常，排列紧密有序，细胞核无畸形。SP组情况介于SL组及SC组之间。 LV组心肌细胞体积变小，数量增加，细胞排列较紧密有序，LC组心肌细胞数量减少，排列疏松、紊乱，细胞肥大，胞核变圆畸形；NC2组心肌细胞形态正常，排列紧密有序，细胞核无畸形。Masson染色结果表明：SC组的心肌内能够沉积高水平的胶原纤维（呈蓝色），NC1组则无显著的沉积现象，而SL组及SP组情况介于二者之间。LC组心肌中有较多蓝色的胶原纤维沉积，NC2组未见明显的胶原纤维沉积，而LV组于二者之间。 4. 用2-ΔΔCt相对定量方法计算大鼠心肌中的miRNA-26a/b相对表达情况：NC1组心肌中miRNA-26a/b的表达量高于SC组，差异具有统计学意义(P<0.05)；SL组心肌中miRNA-26a/b的表达量高于SC组，差异具有统计学意义(P<0.05)；SP组大鼠心肌中miRNA-26a/b的表达量高于SC组，差异不具有统计学意义(P>0.05)。LV组心肌中miRNA-26a/b的表达量高于LC组，差异具有统计学意义(P<0.05)。LV组心肌中miRNA-26a/b的表达量仍未达到NC2组水平，差异有统计学意义(P＜0.05)。 5. Western Blot结果: SC组心肌中的TGFβ-Receptor、CTGF、EZH2、AT1的表达水平与NC1组相比明显升高；SL组和SP组心肌中的TGFβ-Receptor、CTGF、EZH2的表达水平与SC组相比降低，但仍高于NC1组，SL组较SP嗪组降低更为明显。SL组心肌中AT1较SP组和SC组表达下降。而P21的表达趋势与上述CTGF蛋白表达相反。LV组和LC组AT1的表达水平与NC1组相比明显升高，LV组AT1表达水平较LC组下降。LC组心肌中的TGFβ-Receptor、CTGF、EZH2的表达水平与LV组和NC2组相比明显升高，P21降低，LV组与NC2组相比心肌中的TGFβ-Receptor、CTGF、EZH2的表达水平升高，P21降低。 6. 对左室心肌miR-26a/b与CTGF等指标相关性分析：结果显示心肌中miR-26b与CTGF的表达呈负相关（r=-0.5634,p＞0.05）, 而且心肌中miR-26a与CTGF的表达也呈负相关（r=-0.9416,p<0.05）；心肌中miR-26a/b与TGF-β-Receptor、EZH2进行相关性分析，结果均呈负相关, 心肌中miR-26a/b与p21进行相关性分析，结果呈正相关。 结论： 1. miR-26a/b表达下调可导致心肌重塑，上调miR-26a/b可减轻心肌重塑，miR-26a/b可能是心肌重塑的保护性基因； 2. Ang II抑制心肌中miR-26a/b表达，Ang II抑制剂可能是通过独立于其降压作用上调miR-26a/b实现逆转心肌重塑； 3. Ang II引起心脏重构可能与miR-26a/b基因调节P21和EZH2表达，进而影响细胞凋亡有关； 4. miR-26a/b基因表达下调可导致TGF-β/CTGF等信号通路的激活，miR-26a/b可能通过调控TGF-β/CTGF等信号通路参与高血压心脏重构。

Keyword ：

AngⅡ microRNA-26a/b TGF-β 高血压心室重塑

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Abstract ：

背景： 急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是导致患者死亡的主要心血管疾病。多种生物学因素与ACS发病相关，并可作为ACS预后评估的生物标记物。众多microRNA（miRNA）通过巨噬细胞脂质摄取、炎症激活、细胞增生、血管再生、心肌重塑等机制参与ACS发病。已有研究表明多个miRNA相关单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）与缺血性中风、风湿性关节炎、恶性肿瘤易感性有关。有关miRNA相关SNP与ACS遗传易感性及临床预后的关系报道较少。目前广泛使用的全球急性冠状动脉事件注册（Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE）评分是临床常用评价ACS预后的指标，这一指标基本资料是基于国外人群研究而来，对我国ACS患者预后判断有一定参考意义，但GRACE评分并未在计算过程中加入许多ACS相关危险因素及生物标记物，降低了预测价值，评价作用有待进一步提高。因此有必要分析研究中国人群ACS患者预后相关因素，更重要是ACS预后相关因素是否能够提高GRACE评分对中国ACS患者心血管事件的预测价值。 目的： 1. 通过SNP筛选流程确定心血管相关miRNA基因位点，研究miRNA相关SNP与ACS发病风险及血管病变严重程度的关系； 2. 研究部分血液炎症、代谢生物标记物、血细胞及miRNA基因位点SNP与ACS患者预后关系； 3. 研究上述生物标记物与GRACE评分联合形成校正GRACE评分对中国汉族人群ACS患者心血管事件预测价值的变化。 方法： 1. 通过SNP筛选流程确定miR-146a rs2910164位点、miR-125a rs12976445位点和miR-34b/c rs4938723位点为所研究位点；以2009年1月至2013年7月入住医院心内科的中国汉族临床确诊ACS组患者共619例及同期入院对照组人群552例为研究对象，自外周血白细胞中提取DNA，采用SNaPshot法测定基因型；检测血超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, Hs-CRP）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c, HbA1c）、脑钠肽（Brain natriuretic peptide，BNP）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）、白细胞计数（white blood cell count, WBC）等水平，计算血小板与淋巴细胞比值（platelets to lymphocyte ratio, PLR）； 2. 校正心血管各种危险因素及其他有显著差异指标后以Logistic 回归分析评价所筛选位点基因型与ACS发病关系，测定血清白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）浓度，并比较同一位点不同基因型之间各种炎症介质浓度差异；比较不同基因型Gensini评分差异，Logisitic回归分析各位点基因型与冠状动脉病变数的关系； 3. 对于2009年1月至2013年7月期间接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术的ACS患者随访，评估主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的发生情况，使用Cox比例风险回归模型分析各生物因素及基因位点SNPs与MACE事件发病关系； 4. 通过Medcal软件分析与ACS预后相关指标联合GRACE评分后ROC曲线下面积与联合前单独使用GRACE评分时ROC曲线下面积变化情况，评价校正GRACE评分对MACE及全因死亡率预测是否存在改善作用。 结果： 1. 多因素Logistic回归分析发现miR-146a rs2910164位点SNP与ACS发病相关（GG vs. CC:AOR，1.820，95%CI，1.119-2.961，P=0.016；G等位基因vs. C等位基因：AOR，1.339，95%CI，1.063-1.686，P=0.013）。而miR-125a rs12976445位点、miR-34b/c rs4938723位点在ACS组与对照组之间无显著差异（P＞0.05）；miR-146a rs2910164位点SNP与ACS的多支病变发病有关；GG基因型Gensini评分高于CG基因型和CC基因型；miR-146a rs2910164位点GG基因型患者血清IL-1β浓度明显高于CC基因型患者（3.65±2.87 vs. 1.51±2.24，P＜0.001）；GG基因型患者血清TNF-α浓度高于CG基因型患者（12.71±11.26 vs. 7.23±4.59，P＝0.002）和CC基因型患者（12.71±11.26 vs. 4.86±2.87，P＜0.001）； 2. 随访期有172人（28.10％）发生MACE事件。多因素Cox比例风险回归模型发现Hs-CRP、HbA1c、HDL-C、LDL-C、RDW、PLR进入方程。同时多因素Cox比例风险回归模型显示miR-146a rs2910164位点SNP与随访期ACS患者MACE事件发生有关（GG vs. CC：HR，1.769，95%CI，1.137-2.752，P=0.011；G等位基因vs. C等位基因：HR，1.302，95%CI，1.052-1.612，P=0.015）。而miR-125a rs12976445位点、miR-34b/c rs4938723位点SNP在MACE组与无MACE组之间无显著性差异； 3. ROC曲线证实，对住院死亡风险预测GRACE评分分别联合HbA1c、BNP、PLR比较单用GRACE评分曲线下面积增加均有显著差异（P＜0.05）；对发病30天死亡风险的预测GRACE评分分别联合HbA1c、BNP、PLR、miR-146a rs2910164位点G等位基因比较单用GRACE评分曲线下面积增加均有显著差异（P＜0.05）；对发病6月MACE风险和死亡风险的预测GRACE评分分别依次联合HbA1c、BNP、PLR、miR-146a rs2910164位点G等位基因比较单用GRACE评分曲线下面积增加均有显著差异（P＜0.05）；对随访5年后MACE风险和死亡风险的预测GRACE评分分别依次联合HbA1c、BNP、PLR、miR-146a rs2910164位点G等位基因比较单用GRACE评分曲线下面积增加均有显著差异（P＜0.05）； 结论： 1. miR-146a rs2910164位点G等位基因与急性冠脉综合征发病相关，且与冠状动脉病变严重程度相关，携带G等位基因ACS患者血清IL-1β、TNF-α浓度高于未携带G等位基因ACS患者，提示G等位基因可能有更强的促进炎症作用； 2. PLR、HbA1c、BNP及miR-146a rs2910164位点单核苷酸多态性与急性冠脉综合征患者预后相关； 3. GRACE评分联合HbA1c、BNP、PLR可改善ACS患者住院死亡风险预测价值；GRACE评分联合HbA1c、BNP、PLR及miR-146a rs2910164位点G等位基因可改善对ACS患者发病1月死亡风险、6月心血管事件和死亡风险以及远期心血管事件和死亡风险预测。校正的GRACE评分可更有效评价近期及远期临床预后。

Keyword ：

多态性 急性冠状动脉综合征 临床预后 全球急性冠状动脉事件注册 微小RNA

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Abstract ：

背景： 扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）以左心室、右心室或双侧心室腔扩大和心脏收缩功能障碍为特征，近年发病率呈上升趋势。病因复杂多样，其中感染/免疫因素是一重要致病因素。目前扩张心的常规治疗方案为抗心衰、改善心肌代谢和心肌保护等的对症治疗，尚未发现令人满意的对因治疗药物。他汀类药物即羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，不仅具有降脂、改善内皮功能、稳定斑块作用，还具有抑制血管炎症、抗氧化、抑制膜受体信号转导、延缓心脏及血管重塑等作用，称为他汀类的多效性作用。血清胱抑素C（Cystatin C，Cys-C）是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，存在于人体多种细胞内，包括心肌成纤维细胞，与心功能及心肌重塑密切相关。既往多项临床研究发现阿托伐他汀治疗可显著下调慢性心力衰竭患者血清Cys-C及其他炎症因子水平，全面改善机体综合状态。然而他汀类对扩张型心肌病的治疗作用仍存在争议，其临床应用价值更有待于大量的临床研究来证实。 目的： 研究辅助阿托伐他汀钙治疗对扩张型心肌病患者血清胱抑素C水平的影响及其与心功能的关系 方法： 于2011年10月—2015年1月期间，经严格的纳入与排除标准筛选后共纳入48例扩张型心肌病患者，随机分为两组：辅助阿托伐他汀钙治疗组（简称治疗组 21例）、常规治疗组（简称对照组 27例），常规组给予常规抗心衰治疗，治疗组在此基础上给予20mg/d阿托伐他汀钙治疗。治疗12月后测定并比较两组心动超声参数及NT-proBNP、Cys-C等血清生化指标。分析扩张型心肌病患者血清Cys-C水平与心动超声参数及NT-proBNP等其他血清生化指标的相关性。而后所有患者继续随访至2015年12月，比较两组主要不良心血管事件（MACE）发生率。 结果： 1. 治疗组治疗12月后NYHA分级III、IV级患者从9人降至0人，差异具有显著统计学意义（P<0.01），而对照组未见此差异，且治疗后心律失常发生率较对照组明显降低（14.3% VS 22.2%），差异具有显著统计学意义（P<0.01）。 2. 两组患者治疗12月后LAD、LVEDd、LVEDs、VSP均较治疗前明显缩小，其中LAD、LVEDd、LVEDs差异具有显著统计学意义（P<0.01），两组治疗后LVEF均较治疗前显著增加（P<0.01）。治疗后，两组间比较，治疗组LVEDd较对照组减小，LVEF较对照组增加，差异均具有显著统计学意义（P<0.01）。 3. 治疗组治疗12月后血NT-proBNP、L%、Cys-C、TG水平较治疗前降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。对照组治疗12月后SCr较治疗前减低，而BUA、GFR、CHOL、LDL检测值较12月前有所升高，差异均具有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组间比较，治疗组相对于对照组血NT-proBNP水平显著降低（P<0.01），L%、Cys-C、CHOL水平也减低（P<0.05），差异均具有统计学意义。 4. 通过对治疗0、3、6、12月后两组患者LVEDd、LVEF进行对比分析发现，两组患者LVEDd随治疗时间的延长逐渐减小，LVEF随治疗时间延长呈逐渐增加。治疗组从治疗第3个月始LVEDd较对照组明显减小，差异具有统计学意义（P<0.01），该趋势持续至第12月，而治疗组治疗直至第12个月时， LVEF开始较对照组明显增加，差异具有显著统计学意义（P<0.01）。 5. 单因素线性相关性分析显示DCM患者血清Cys-C水平与LVEF（r=-0.376）、GFR（r=-0.541）呈显著负相关（P<0.01），与lnNT-proBNP（r=0.433）、SCr（r=0.578）呈显著正相关（P<0.01），具有统计学意义。多因素逐步线性回归分析（α入选=0.10 α剔除=0.15）显示DCM患者血清Cys-C水平与SCr、lnNT-proBNP、VSP相关（P<0.01）。 6. 在中位随访时间为34月的随访期内，对照组患者MACE发生率22.2%，治疗组患者MACE发生率14.3%，差异无统计学意义（P>0.05）。 7. 两组患者均顺利完成随访，无１例患者因出现横纹肌溶解、肝炎、血管神经性水肿、胃肠道反应、失眠、皮疹等不良反应退出研究。 结论： 1. 长期常规剂量辅助阿托伐他汀钙治疗可改善扩张型心肌病患者心功能，降低心律失常发生率，逆转心室重构。 2. 长期常规剂量辅助阿托伐他汀钙治疗可降低扩张型心肌病患者血清Cys-C、L%及NT-proBNP水平。 3. 扩张型心肌病患者血清Cys-C水平与心功能关系密切相关。

Keyword ：

阿托伐他汀钙 扩张型心肌病 血清胱抑素C

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Abstract ：

目的 本研究拟采用心肌肥厚动物模型来探讨自噬相关蛋白Beclin1在心肌肥厚中的表达以及意义. 方法 选用20只WT小鼠,完全随机化分为两组:一组为实验组(皮下置入微量泵,异丙肾上腺素ISO 30 μg/(g·d),n=10),一组为对照组(假手术组,微量泵,0.9％ NaCl,n=10).分别在实验开始时与4周时,对各组小鼠进行超声心动图学检测,包括:LVPWd、LVPWs、IVS、FS、LVEF、Vcfc.并且在第4周末处死小鼠,获得体重、组织质量,并取心脏组织进行HE和Masson染色,进行心脏间质纤维化的分析与评价.并取左室心肌组织进行自噬相关蛋白Beclin1的免疫组化检测,分析自噬在心肌重塑中的作用和意义. 结果 ①微量泵入去甲肾上腺素(ISO)4周后,小鼠的心脏组织代偿性增生,心脏体重指数实验组较对照组明显增加(P＜0.001),心脏彩超的结果显示LVPWd、LVPWs、FS、LVEF、Vcfc实验组较对照组明显增加(P均＜0.001),进一步提示其为心功能正常心肌肥厚模型.Masson染色结果显示心肌组织发生明显的纤维化.②自噬相关蛋白Beclin1在实验组小鼠心肌纤维化区的表达较对照组心脏组织中的表达明显降低. 结论 通过置入微量泵体内缓慢输注异丙肾上腺素可以在较短时间内成功建立心肌肥厚模型,而自噬相关蛋白Beclin1表达下调可能是心肌细胞应对ISO输注引起的心肌肥厚的保护性反应,利于心肌细胞的存活.

Keyword ：

心肌肥厚 心肌纤维化 异丙肾上腺素 自噬

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目的：对比观察芪苈强心（QLQX）胶囊和美托洛尔对心力衰竭大鼠心功能、心室重塑及脑利钠肽（BNP）的影响。方法将饲养4周的44只心肌梗死合并心力衰竭的心衰模型大鼠分成5组：心衰模型组、QLQX胶囊低剂量（0.25 g/kg.d）组、QLQX胶囊高剂量（1.0 g/kg.d）组、美托洛尔（10 mg/kg.d）组、假手术组。灌胃给药，1/日，连续4周后，测心率及超声心动测定左室收缩末内径（LVESD）、左室舒张末内径（LVEDD）、左室射血分数（LVEF）、左室短轴缩短率（LVFS），计算全心质量指数（HW/BW），酶免法测定脑钠肽（BNP）。结果与心衰模型组相比，高剂量QLQX胶囊组和美托洛尔组均可显著性缩小LVESD、LVEDD，升高LVEF、LVFS，（P＜0.05）；高剂量QLQX胶囊组与心力衰竭模型组相比HW/BW和BNP显著性下降，（P＜0.05）。结论高剂量QLQX胶囊与美托洛尔一样均能改善心衰大鼠的左室功能，并在短期内可显著改善心力衰竭大鼠心肌重塑。

Keyword ：

大鼠 脑钠肽 芪苈强心胶囊 心功能 心力衰竭

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Abstract ：

心血管疾病严重威胁人类健康,其诱发的进行性心肌重塑是导致心功能逐步恶化的关键因素.新近发现多种心血管疾病危险因素能够调控AngⅡ、IGF-1、TGF-β1、ACh等信号分子表达,进而影响PI3K-Akt、TAK1/Smads、JAK-STAT等重塑相关信号通路,在心肌重塑过程中发挥着重要作用.本文将概括介绍病理条件下心肌重塑的分子调节机制和新治疗靶点的研究进展.

Keyword ：

靶点 分子机制 心肌重塑

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Abstract ：

摘 要研究背景：　　　心血管疾病是严重危害人类健康且发病率呈全球性增长的疾病。心肌纤维化（myocardial fibrosis, MF）是多种心血管疾病发展到一定阶段的共同的病理过程，可导致心力衰竭、恶性心律失常和猝死，是心室重塑持续发展和难于逆转的重要原因。目前认为，各种致病因素作用下导致的心脏成纤维细胞（cardiac fibroblasts, CFs）的增殖和细胞外基质（extracellular matrixc, ECM）（主要是I、III型胶原纤维）的沉积增加是MF发生发展的主要因素。但其发生机制至今仍不清楚。　　　CFs是MF的主要效应细胞，它通过可控的增殖和细胞外基质的合成来维持心脏结构的完整性。在这一过程中，CFs合成和分泌I、III型胶原纤维参与心肌ECM的生成，同时又分泌大量的生物活性分子，以自分泌和/或旁分泌的方式影响其自身及其周围心肌细胞和间质中ECM的功能。因此，在调节正常的心肌功能中发挥重要作用，并参与病理状态下心肌重塑的发生。对CFs的研究一直是MF发生机制研究的重点。　　　研究证实，促MF的因素众多，其中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin- aldosterone system, RAAS）的主要活性成分血管紧张素II（angiotensin II, Ang II）可诱导CFs分化、增殖、胶原合成增多并促进细胞因子释放；同时促进炎性细胞激活、聚集并分泌不同的炎症相关因子，加快MF的进程，在MF发生发展中发挥重要作用，但其具体的作用机制尚待进一步阐明。　　　中电导钙激活的钾通道（intermediatec onductance Ca2+- activated K+ channels, KCa3.1）是细胞上具有重要功能调节作用的离子通道，与多种细胞的增殖调控有密切的关系。研究表明，糖基化终产物（AGEs）通过与其受体RAGE结合，激活p38MAPK及P13K信号转导通路，诱导KCa3.1通道表达上调，从而促进大鼠CFs增殖。另外，有研究显示，KCa3.1通道参与了炎性细胞的增殖和迁移，与气道炎症、神经炎症等均相关。但Ang II对CFs上KCa3.1的影响及KCa3.1通道在MF中的作用尚未见报道。因此，研究Ang II对CFs上KCa3.1的影响及KCa3.1通道在MF中的作用将有助于揭示MF的发生机制并为其治疗提供新的靶点。　　　　　　研究目的：　　　观察Ang II对CFs上KCa3.1通道的影响及相关机制；观察KCa3.1通道在纤维化心肌的变化，探讨KCa3.1通道在MF中的作用。　　　研究方法：　　　1. 原代培养大鼠心肌成纤维细胞，采用1~3代细胞进行如下实验：　　　1）Western blot法检测Ang II对CFs上KCa3.1通道的最佳作用时间及最佳作用浓度。　　　2）RT-PCR和Western blot法观察Ang II对CFs 上KCa3.1通道 mRNA和蛋白表达的影响及ERK1/2阻断剂PD98059、p38MAPK阻断剂SB203580、PI3K阻断剂LY294002在这一过程中的作用。　　　3）AP-1 decoy ODNs和EMSA法观察抑制AP-1活性对Ang II引起的CFs 上KCa3.1 mRNA和蛋白表达的影响。　　　4）全细胞膜片钳技术观察Ang II对CFs 上KCa3.1通道电流的影响。　　　5）RT-PCR法观察Ang II对CFs上各种钾离子通道mRNA的影响。　　　6）细胞计数法和BrdU掺入法检测KCa3.1通道阻断剂TRAM-34对Ang II引起的CFs增殖的影响，羟脯氨酸法测定TRAM-34对Ang II引起的CFs胶原合成的影响。　　　7）siRNA法观察下调KCa3.1基因对Ang II引起的CFs增殖的影响。　　　2. 压力超负荷大鼠模型：雄性SD大鼠（220~280g），测量血压后，腹主动脉缩窄法复制压力超负荷大鼠模型。术后分为：假手术组（Sham），压力超负荷模型组（Vehicle），losartan干预组（20 mg/kg/d），低剂量TRAM-34组（40 mg/kg/d），高剂量TRAM-34组（80 mg/kg/d）。术后1 h腹腔注射干预药物，常规饲养两周后进行如下实验：　　　1）测量各组动物血压的变化，采用Ang II放射免疫试剂盒检测各组动物血浆及心肌组织中Ang II的变化，测量各组大鼠LV/ Bwt。　　　2）采用常规HE染色、Masson染色观察术后各组动物心肌结构改变；采用羟脯氨酸法测定术后心肌组织中的胶原含量变化。　　　3）采用免疫组织荧光化学染色法及Western blot法观察术后各组动物心肌组织中KCa3.1通道蛋白表达变化。　　　4) 采用免疫组织化学和Western blot法观察术后各组大鼠心肌炎症相关因子的改变及TRAM-34对其的影响。　　　研究结果：　　　1. Ang II对CFs上KCa3.1功能、表达的影响及其与CFs增殖的关系 　　　1）Western blot结果显示，1 &microM Ang II 作用24 h，可使CFs上KCa3.1通道蛋白表达明显增强，MTT结果显示，在这一条件下，CFs增殖明显。　　　2）RT-PCR及Western blot结果显示，Ang II（1 &microM）能上调CFs中KCa3.1 mRNA和蛋白的表达（P

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心肌成纤维细胞 心肌纤维化 血管紧张素 II 中电导电导钙激活的钾通道

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