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背景： 近30年来肥胖的发生率逐年升高，已经成为全球关注的公共卫生和临床问题，同时儿童肥胖及肥胖相关并发症也日趋增多，并且成为危害儿童健康的主要慢性疾病。代谢综合征(metabolic syndrome, MS)是以中心性肥胖、高血压、血脂紊乱、高血糖为特征的一组代谢异常征象，与心脑血管疾病密切相关，受到学术界广泛关注。儿童期肥胖时这些代谢紊乱可能出现，如未及时发现并防治，随着年龄增长会逐渐发展，导致严重并发症，降低生活质量，影响健康及寿命。肥胖既是代谢综合征的重要组成部分，也是导致其发病的主要原因。目前研究发现了很多与肥胖及MS有关的促炎性及抑炎性脂肪因子，这些脂肪因子在MS的发生发展中发挥着重要作用。新近发现的分泌型卷曲相关蛋白5 (secreted frizzled-related protein 5, SFRP5)是一种新型的脂肪因子。既往有研究证实肥胖成人循环中SFRP5的表达水平下降且与脂联素呈正相关性，提示其可能是一种有益的脂肪因子，具有改善胰岛素敏感性的作用。迄今为止SFRP5在儿童中的研究较少，故本研究旨在探讨SFRP5在儿童MS中的表达与相关性。 目的： 1. 明确肥胖伴MS、不伴MS儿童的体格、代谢测量指标及血清SFRP5、脂联素（adiponectin）、瘦素（Leptin）、超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein, hsCRP）、跨膜受体卷曲蛋白5a（wingless-type frizzled protein 5a, Wnt5a）的表达水平。 2. 探索SFRP5与体格测量、代谢指标及瘦素、脂联素等炎性因子的关系，分析SFRP5与肥胖儿童MS发生的相关性。 3. 检测经过儿童“3+2”综合减重干预后各指标的变化，探索SFRP5对代谢进程的影响。 对象与方法： 对象 收集西安交通大学医学院附属二院小儿内分泌专科门诊就诊的单纯性肥胖患儿111例，年龄在7～18岁。根据诊断标准，将研究对象分为肥胖不伴MS组（61例），肥胖伴MS组（50例）。设置对照组，其年龄分布与肥胖组儿童一致，正常体重儿童（50名）作为对照。 方法 （1）.对每位儿童进行身高、体重、腰围、血压等测量，并行血脂、血糖、肝肾功等检测，留取空腹静脉血清标本。（2）. 采用“3+2”减重方案进行减重干预。（3）. 随访复查并收集复查患儿的血清标本。（4）. 采用酶法测定甘油三酯(trigyceride, TG)水平和血清胆固醇（cholesterol, TC），采用消除法测定血清低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C），采用消除法测定高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）水平，采用氧化酶法测定空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）水平。血液生化分析均在西安交通大学二附院检验科采用AU2800全自动生化仪完成。（5）. 采用放射免疫法测定血清空腹胰岛素水平，并根据测量结果计算出稳态模型胰岛素抵抗指数（Homeostatic model assessment of insulin resistance , HOMA-IR）。（6）. 血清SFRP5、跨膜受体卷曲蛋白5a（Wnt5a）、脂联素、瘦素的水平采用ELISA法测定。（7）. 将数据录入软件SPSS20.0进行统计学分析。 结果： 1. 基础资料：肥胖伴 MS组、肥胖不伴MS与正常对照组比较，性别、年龄、青春发育分期无统计学差异（P>0.05），资料具有可比性。 2. 体格与生化指标：（1）肥胖伴MS组的体质指数（body mass index，BMI）、腰围，与肥胖不伴MS组及正常对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）；在控制年龄及性别后，BMI在二个肥胖组间无显著性差异（P>0.05）；（2）肥胖伴MS组收缩压、舒张压均显著高于对照组和肥胖不伴MS组（P<0.05），肥胖不伴MS组与对照组的舒张压无显著性差异；（3）二个肥胖组FPG、HOMA-IR均显著高于对照组，肥胖伴MS组的HOMA-IR显著高于肥胖不伴MS组；（4）二个肥胖组TC、TG、hsCRP、LDL-C较对照组显著增高，肥胖伴MS组TG、hsCRP显著高于肥胖不伴MS组，差异有统计学意义（P<0.05）；（5）对照组和肥胖不伴MS组的HDL-C值显著高于肥胖伴MS组，差异有统计学意义（P<0.05），HDL-C对照组与肥胖不伴MS组之间无显著性差异。 3. 四个脂肪因子：（1）与正常对照组比较，两个肥胖组血清脂联素水平显著减低、瘦素水平和瘦素/脂联素（LAR）显著升高，差异有显著性（P<0.05）；肥胖伴MS组与肥胖不伴MS组比较，差异也具有显著性意义（P<0.05）。（2）血清SFRP5水平从正常对照组，肥胖不伴MS到肥胖伴 MS组，其水平依次下降； Wnt5a的表达在三组间无显著差异（P>0.05）。 4. 相关分析：采用pearson’s直线相关分析，对血清各组指标与SFRP5水平进行相关性分析。显示，LnSFRP5与BMI-SDS、腰围、收缩压、舒张压、空腹血糖、Ln HOMA-IR、Ln TG、LAR、瘦素呈明显负相关性（P<0.05），且与脂联素呈显著正相关性（P<0.05）。由于各年龄阶段体重指数的参考值不同，在控制年龄和BMI-SDS后，进一步采用partion部分相关分析对其他组指标与LnSFRP5的相关性检验。显示，LnSFRP5与腰围、Ln HOMA-IR、收缩压、舒张压、LAR、瘦素呈负相关性（P<0.05），且与脂联素为正相关性（P<0.05）；但SFRP5与TC、HDL、LDL无显著相关性（P>0.05）。 在二元logistic回归分析中，采用逐步回归模型，以是否患有MS为独立因子，将年龄、性别、BMI-SDS、腰围、青春期分期、SFRP5、瘦素、脂联素纳为自变量。判断以上指标与MS发病的关系。结果发现SFRP5、脂联素为MS的保护因素（P<0.05），而BMI-SDS、腰围是MS的危险因素（P<0.05）。 5. 干预：研究对象中31名肥胖儿童完成减重干预6个月后，较干预前其腰围、BMI、收缩压、舒张压、甘油三酯、HOMA-IR、hsCRP均明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）；而血清脂联素、SFRP5水平比干预前显著升高，LAR水平降低，其差异有统计学意义（P<0.05），而Wnt5a、瘦素水平无统计学差异（P>0.05）。 结论： 1. 肥胖伴MS儿童血清SFRP5水平显著减低，与中心性肥胖、脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗密切相关；在减重干预治疗后伴随 SFRP5水平的提高，异常代谢有明显改善，提示，SFRP5在儿童肥胖MS发病中起保护性作用。 2. “3+2”综合减重治疗方案具有控制肥胖儿童体重，改善胰岛素敏感性，减轻MS的效果。 关 键 词：SFRP5；儿童单纯性肥胖；代谢综合征；胰岛素抵抗；瘦素；脂联素 论文类型：应用基础

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SFRP5 代谢综合征 儿童单纯性肥胖 瘦素 胰岛素抵抗 脂联素

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研究背景： 心血管疾病已成为全世界范围内备受关注的公共卫生问题。根据2015年中国心血管疾病报告显示中国目前已有近450万心力衰竭患者，慢性心衰发病率为0.9%（男性0.7%，女性1.0%）并且发病率与年龄增长呈正相关关系。近二十年来，我国在有关心力衰竭发病机制、预防和治疗的相关研究均取得重大突破。心力衰竭是一组由于心肌结构或功能异常改变引起的复杂的临床综合征也是一组疾病的终末期转归，如急性心肌缺血、心肌梗死、压力或容量负荷过度导致的病理性心肌肥大及原发或继发的心肌病。心肌结构或功能的进行性恶化抑制正常心功能导致心脏射血功能的进行性下降。心力衰竭终末期引起的心功能不全的病理生理表现主要为心输出量减少合并心肌细胞内压力升高，其典型的临床表现如呼吸困难、疲劳乏力、体力活动受限等，而某些心脏功能或结构异常患者可无明显的临床表现，因难以早期确诊入院进而导致远期预后不良。因此，对心衰相关的血清标志物的探索具有重要的临床意义。心力衰竭病理生理表现大多数情况下表现为心肌收缩力下降使心排血量无法继续满足机体代谢需要，心输出量的绝对或相对下降不足极易导致器官、组织的血液灌注严重不足，终末期常以肺循环或体循环衰竭为结局。 自由脂肪酸又称为循环系统中的游离脂肪酸（Free fattyacid, FFA），根据其血浆存在形式又称为非酯化脂肪酸（Non-esterified fatty acid, NEFA），自由脂肪酸是血脂分解成分之一，其产生于脂肪组织中贮存形式的甘油三酯酯化分解，是人体内重要的能量物质。过量的FFA与FFA所诱导的外周胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗以及肝脏脂肪变性相关。据统计，合并糖尿病的肥胖患者的胰岛素抵抗中有50%是由增高的自由脂肪酸引起的。一项针对肥胖人群关于血清标记物效能的临床研究结果显示，肥胖和胰岛素抵抗群体呈现出血浆自由脂肪酸水平更高，尽管研究结果显示代谢产物（如血浆自由脂肪酸）的改变与循环系统中钠尿肽水平降低相关，其机制尚有待进一步研究。在Randle 等人早期研究结果中表明，血浆自由脂肪酸的升高会导致细胞内葡萄糖氧化程度下降，这首次揭示脂代谢异常可能导致糖代谢异常。之后相关基础研究表明自由脂肪酸不仅与糖、脂代谢异常相关，同时也是许多心血管疾病的危险因素，如急性冠脉综合征、肥胖、高血压等。然而血浆自由脂肪酸与心衰严重程度的相关性研究较少，因此本研究的目的是明确血浆自由脂肪酸是否与心力衰竭严重程度相关，并进一步明确其在心力衰竭患者中分布，从而为其预测心力衰竭提供临床证据。 研究方法： （1）选取2016年2月至2016年10月在西安交通大学第一附属医院心血管内科住院心功能不全患者89名，同时选取同期住院的心功能正常住院患者29人作为对照组；排除房颤、预激综合征、合并严重肾功能不全（eGFR≤25）、合并明确的肝胆胃肠相关疾病或肝功异常、合并恶性肿瘤、免疫系统疾病、甲功异常、血液系统疾病等患者； （2）对纳入研究的患者根据心功能不全的程度按NYHA划分3组为：患有心血管系统基础疾病，日常活动不受限（NYHA I）33例；体力活动轻度受限，一般体力活动出现疲劳、心悸、气短症状（NYHAII）29例；日常活动明显受限，小于一般体力活动或静息状态出现疲劳、心悸、气短症状（NYHA III+IV）27例； （3）对纳入的患者入院次日晨空腹采血；处理并标记血浆样本，使用液相色谱-质谱技术（LC-MS/MS）批量分次依序测定血浆自由脂肪酸水平； （4）采集患者的基本资料（包括病例号、姓名、年龄、性别、身高、体重、联系电话、住院时间、收缩压、舒张压、心率）、临床既往史（有无高血压史、冠心病、糖尿病史、吸烟史、脂质代谢异常家族史、心血管疾病家族史）、生化指标（BNP、CKMB、 c-TNT、c-TNI、HDLC、LDLC、Hb、HbA1C、ALT、AST、CRE、UA、CHOL、TG）、心脏超声（左室射血分数EF值）及药物使用情况（阿司匹林、氯吡格雷、ACEI、ARB、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、他汀类、硝酸酯类药物及利尿剂）；计算eGFR，评估患者肾功能情况； （5）计算纳入本研究对象的Framingham评分，根据评分系统指标，主要诊断标准（每项评分2分）次要诊断标准（每项评分1 分）；凡满足以上2项主要诊断标准或1项主要诊断标准及2项次要诊断标准，总评分≥4分即诊断为心力衰竭，纳入心衰组； （6）利用SPSS 22.0统计分析软件分析血浆自由脂肪酸在不同组间有无差异；分析不同的心功能不全严重程度中自由脂肪酸种类有无差异；采用简单直线相关分析造成心功能不全的可能危险因素；分析血浆自由脂肪酸与心脏射血分数（EF%）、血浆前脑利钠肽（pro-BNP）、左室射血分数（EF%）、左室舒张末期内径（LVIDd）的相关性；按Framingham评分分为心衰组与非心衰组，两组间血浆自由脂肪酸有无统计学差异；按血浆自由脂肪酸分类SFA、MUFA、PUFA分析不同种类脂肪酸在心衰组及非心衰组分布是否有差异。 研究结果： （1）研究共纳入心功能不全住院患者118例，NYHA I级33例、NYHA II 级29例、NYHA III和 IV级为27例、对照组29例；组间基线资料做统计分析，pro-BNP、ALT、AST、EF、TC、冠心病史、糖尿病史及吸烟史在不同心功能分级中存在显著性差异，多因素logistic回归分析显示以上各变量均不是发生心衰的独立危险因素； （2）血浆自由脂肪酸水平14:0 、16:0 、18:0、18:1、18:2、20:2、 20:5在各心功能不全组间存在显著差异（p值分别<0.001、<0.001、0.007、0.001、0.001、0.005、0.007）； （3）心功能不全组间饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪均存在明显差异；随着心功能不全严重程度加重，组间血浆饱和脂肪酸占比增加，单不饱和及多不饱和脂肪酸占比减少； （4）简单直线相关分析显示，血浆自由脂肪酸与血浆pro-BNP、左房内径(LAD)、左室舒张末期内径(LVIDd)呈正相关关系，与左室射血分数(LVEF)呈负相关关系； （5）多元回归分析显示血浆自由脂肪酸成分分析，饱和脂肪酸（SFA）14:0、16:0、18:0，单不饱和脂肪酸（MUFA）18:1，多不饱和脂肪酸（PUFA）18:2，20:2，20:5，高pro-BNP等变量均不是心功能不全的独立危险因素； （6）将纳入研究的118名研究对象依据Framingham评分分为心衰组和非心衰组，心衰组 29例，非心衰组 89例；组间pro-BNP、EF、cTNT、ALT 、冠心病史、糖尿病史、血脂异常史在心衰组和非心衰组间存在明显组间差异；血浆自由脂肪酸水平20:2在心衰组与非心衰组间存在显著差异（p值为0.032）； （7）将pro-BNP、ALT、AST、CHOL、EF、收缩压、舒张压、年龄、HDL、TG、高血压病史、冠心病史、饱和脂肪酸14:0、16:0、18:0，单不饱和脂肪酸18:1，多不饱和脂肪酸18:2，20:2，20:5、pro-BNP水平，EF值等作为因变量纳入多因素logistic回归分析，上述分析因素均不是发生心衰的独立危险因素（p ≥ 0.05）。 研究结论： （1）血浆自由脂肪酸升高与心功能不全存在显著相关性； （2）在终末期危重型心衰的患者中存在高pro-BNP、左房内径(LAD)、左室舒张末期内径(LVIDd)、低EF值等危险因素； （3）血浆自由脂肪酸成分14:0 、16:0 、18:0、18:1、18:2、20:2、 20:5水平越高，对应的心功能不全等级越高，程度越严重； （4）血浆饱和脂肪酸14:0、16:0、18:0，单不饱和脂肪酸18:1，多不饱和脂肪酸18:2，20:2，20:5、高pro-BNP水平均不是心功能不全的独立危险因素。

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Framingham评分 代谢综合征 心力衰竭 血浆自由脂肪酸

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目的： 1. 调查锦溪镇全部当地户口13960老年人的非酒精性脂肪肝（NAFLD）的检出率，随访并分析死亡原因。 2. 调查锦溪镇老年人群NAFLD的危险因素以及其独立危险因素，分析其与代谢综合征的相关性，同时分析NAFLD患者代谢综合征与死亡的关系，为老年人群NAFLD的预防和控制提供依据。 方法： 研究对象签署知情同意书后，通过专业人员进行调查，询问并记录研究对象的饮酒资料、相关疾病史如高血压、糖尿病、恶性肿瘤等，需要获取的信息、测量指标的为：姓名、年龄、联系方式、性别、家庭住址、身份证号、心率、脉搏、身高（cm）、体重(kg)、腹围(cm)、血压(mmHg)；需要获取的化验指标为：空腹血糖（GLU）、肝功能检查：①谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT），②总胆红素（total bilirubin，TBil），③谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST），血脂检查：①高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C），②甘油三酯（triglyceride，TG），③总胆固醇（Total Cholesterol，TC），④低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C），肾功能检查：血肌酐（Serum creatinine， Scr）、尿素氮（BUN）、血液常规、尿液常规。其他检查：①腹部彩超，②心电图。得出当地老年人群NAFLD的患病率，分析得出其影响因素以及独立危险因素，分析NAFLD与代谢综合征的关系以及患NAFLD的老年人群的死亡原因。 结果： 1. 2016年锦溪镇60岁以上老人13960人，符合条件、参加健康查体且资料完全者共7619人。其中男性3687人，女性3932人，年龄60至102岁，平均年龄71.08±6.746岁。经腹部彩超检查，NAFLD者为1074人，患病率为14.10%，男性NAFLD检出率为10.88%，女性为17.12%，女性NAFLD检出率明显高于男性（P<0.01）。 2. 按性别分组，采用两独立样本比较的Mann-Whitney检验分析，结果显示体重、腰围、BMI、GLU、TG、LDL-C、HDL-C、TC以及收缩压在两组间的差异均有统计学意义（P<0.01）；采用χ2检验，结果显示女性高血压、糖尿病及NAFLD的患病率显著高于男性（P<0.01）。 3. 不同BMI组间两两比较提示，当BMI<32（kg/m2）时，各组NAFLD的患病率随着BMI指数的升高而升高，在BMI=18.5~23.9（kg/m2）、24~27.9（kg/m2）时，女性患病率显著高于男性（P<0.01），而在BMI<18.5（kg/m2）及>28（kg/m2）时，男性和女性的患病率无明显差异（P>0.01）。其中，当BMI≥28时NAFLD的患病率为52.08%，较BMI<28时（17.62%）增加了2.96倍，较BMI<18.5时增加了96.44倍。BMI<18.5（kg/m2）组中，1名70岁及1名80岁老年女性以及1名65岁老年男性患有NAFLD，其中3人均有长达10年的血脂异常，2人出现空腹血糖受损，2人患有高血压。 4. 按年龄进行分层，60~70岁组具有最高的NAFLD发病率，为17.30%，随着年龄的增长，BMI逐渐下降（P<0.01），同时NAFLD的发病率也呈现下降趋势（P<0.01）。60~80岁时女性脂肪肝发病率显著高于男性（P<0.01），80岁以上则无显著差异（P>0.01）。 5. 将研究对象分为NAFLD组和对照组，分析相关的疾病患病率在两组间是否存在差异，单因素分析显示NAFLD组肥胖、血脂异常、高血压、糖尿病这4种MS，以及胆石症的发病率显著高于对照组（P<0.01）。logistic回归分析中，男性（χ2=61.183）、年龄（Z=-11.128）、血脂异常（χ2=170.586）、肥胖（χ2=514.602）、高血压（χ2=54.715）、糖尿病（χ2=37.621）、胆石症（χ2=13.651）这7个因素最终进入回归方程，结果显示男性（OR=0.579）、年龄（OR=0.956）、血脂异常（OR=2.878）、肥胖（OR=6.576）、高血压（OR=1.408）、糖尿病（OR=2.340）、胆石症（OR=1.485）均为NAFLD的发病密切相关（P<0.01），其中男性和年龄为NAFLD的保护性因素，其余为NAFLD的危险因素。 6. NAFLD组与对照组间，进行各项指标的比较以及单因素分析，结果显示NAFLD组的腰围、BMI、GLU、收缩压、TG、TC、舒张压以及LDL-C，均显著高于对照组（P<0.01），而NAFLD组的HDL-C显著低于对照组（P<0.01）。Logistic回归分析：将男性（χ2=61.183）、年龄（Z=-11.128）、腰围（Z=-31.194）、BMI（Z=-33.287）、空腹血糖（Z=-17.087）、甘油三酯（Z=-27.413）、总胆固醇（Z=-10.954）、高密度脂蛋白胆固醇（Z=-10.930）、低密度脂蛋白胆固醇（Z=-10.991）、收缩压（Z=-3.042）以及舒张压（Z=-12.924）这11个因素纳入回归方程，结果显示男性（OR=0.616）、年龄（OR=0.970）、腰围（OR=1.065）、甘油三酯（OR=1.162）、BMI（OR=1.238）、舒张压（OR=1.012）、均与NAFLD的密切相关（P<0.01），其中NAFLD的保护性因素为男性和年龄，NAFLD的独立危险因素为腰围、TG、BMI、舒张压高。 7. NAFLD患者不合并MS或仅合并1种MS的比率显著低于无脂肪肝人群（P<0.01），NAFLD合并3种及4种MS的概率显著高于无脂肪肝人群（P<0.01）。NAFLD患者中90.88%合并肥胖，91.43%合并血脂异常，64.62%合并高血压，5.77%合并糖尿病。NAFLD对以上4种疾病的发病风险呈正关联，能够增加肥胖8.418倍的发病风险、血脂异常3.963倍的发病风险、糖尿病2.493的发病风险和高血压1.656倍的发病风险。高BMI值（BMI≥28kg/m2）与NAFLD对血脂异常、高血压、糖尿病的发病风险呈相似程度的正关联。腰围、BMI、TG这3项指标的升高，能够增加MS的发病风险。 8. NAFLD组中，ALT、AST升高比率显著高于对照组（P<0.01）；房颤的患病率在NAFLD组与对照组间无明显差异（P>0.01） 9. NAFLD组中BUN及Scr均显著低于对照组（P<0.01），在高血压患者中，合并NAFLD者BUN明显高于不合并NAFLD者（P<0.01），而Scr无明显差异（P>0.01）。 10. 研究对象随访期间死亡人数为36人，其中NAFLD组5人，平均寿命76.2岁，3人的死因为肿瘤，另外2人为慢性病（糖尿病及慢性阻塞性肺疾病）。死亡人群均合并3种及以上的MS，100%患肥胖、高血压，80%患糖尿病，80%患血脂异常。对照组31人，平均寿命78.1岁，死因感染占6.45%，慢性病占6.45%，心脑血管意外占6.45%，肿瘤占38.71%，其他占32.26%。 结论： 1. 锦溪镇老年人群NAFLD患病率较低，为14.10%。 2. NAFLD可能增加当地老年人群恶性性肿瘤的发生率、降低老年人群寿命、增加其死亡率。MS与NAFLD的发病密切相关，为NAFLD的独立危险因素，同时患多种MS可能增加NAFLD老年人群的死亡。 3. BMI升高是老年人群NAFLD最重要的危险因素，控制体重应作为预防和控制老年人群NAFLD最重要的手段。然而对正常BMI的人群，也不应忽视NAFLD的风险，尤其是老年女性。

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代谢综合征 当地老人 非酒精性脂肪肝 死亡原因

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高脂血症是由于脂质代谢紊乱而使血液中脂质含量升高的一种严重危害人类身心健康的疾病，高脂血症是冠心病、心肌梗死、脑卒中、高血压和糖尿病等代谢综合征的重要危险因素，因此，有效控制高脂血症对于代谢综合征的防治具有重大意义。由于高脂血症及相关心血管疾病病理机制复杂，涉及炎症、氧化应激等众多因素，多途径干预是代谢综合征治疗的有效策略，研究开发具有抗氧化、抗炎等多重活性的调血脂药较单一靶标的治疗药物更具意义。天然产物为药物的发现与研究开发提供了多样性的先导结构和优势药效结构，通过对其进行结构衍化和优化，是药物发现的重要途径之一。苯并二噁茂结构存在于多种具有明显生理活性的天然产物结构中，如芝麻木脂素化合物具有明显的抗氧化、抗炎、调节脂质代谢等活性，胡椒属中化合物具有明显的抗血小板聚集等活性，其活性与结构中的3,4-亚甲二氧基苯（氧）基结构密切相关。由于天然产物结构复杂，而其所含药效结构片段为天然产物的结构简化及衍化提供了先导结构。 目的： 以3,4-亚甲二氧基苯氧基为优势结构，合成含有3,4-亚甲二氧基苯氧基结构片段的目标衍生物，对其降脂等多重活性进行评价，以期得到简单易得、安全有效的降脂活性化合物，为多功能调血脂药物的研究与开发奠定基础。 方法： （1）目标化合物的合成：首先将3,4-亚甲二氧基苯酚与天然酚酸进行缩合得系列Ⅰ化合物T1~T15。酚酸经羟基保护后，分别与3,4-亚甲二氧基苯酚在EDCI和DMAP作用进行缩合，脱保护后得化合物T1~T15。以苯氧烷酸类降脂药构效关系为依据，合成3,4-亚甲二氧基苯氧烷酸类系列Ⅱ化合物T16~T36。不同的溴代羧酸乙酯化合物分别与3,4-亚甲二氧基苯酚发生取代反应，得化合物T16~T22；T16~T22在碱性条件下水解得化合物T23~T29；T23~T29分别与3,4-亚甲二氧基苯酚在EDCI和DMAP作用下缩合得化合物T30~T36。3,4-亚甲二氧基苯酚分别与氯贝丁酸、硫辛酸和非诺贝特酸在EDCI和DMAP作用下缩合得化合物T37~T39。 （2）降脂活性筛选：昆明小鼠灌胃给药化合物T1~T39七天，用Triton WR 1339诱导小鼠得急性高脂血症，按试剂盒方法测定血脂TG、TC水平和脂质过氧化产物MDA的量，对T1~T39的降血脂活性及抗氧化活性进行初步评价，筛选活性化合物。 （3）活性化合物T6、T33和T35降脂活性进一步研究：雄性昆明小鼠高脂饲料喂养五周，诱导慢性高脂血症模型，灌胃给药活性化合物T6、T33和T35四周后（0.181 mmol/kg、0.362 mmol/kg），按试剂盒方法测定血清中血脂水平（TG、TC、LDL-C和HDL-C）、抗氧化指标（T-SOD、GSH-PX和MDA）、炎症因子含量（IL-6和TNF-α）、指标性肝酶（AST和ALT）等，综合评价化合物T6、T33和T35的降血脂等活性。 结果： （1）制备了含有3,4-亚甲二氧基苯氧基结构片段的目标衍生物39个，其中22个化合物未见报道，化合物结构经1H-NMR得以确证。 （2）降脂活性筛选：系列Ⅰ化合物中，T1、T3、T6、T8~T10、T14和T15明显降低急性高脂模型小鼠血清TG水平（P < 0.05），T3、T6、T9、T10和T12~T15明显降低小鼠血清TC水平（P < 0.05），T6在0.362 mmol/kg给药剂量下，将TG和TC水平分别降低79.01%和69.02%，同时T6还能明显改善脂质过氧化状态，减少脂质过氧化产物MDA的生成（P < 0.01）。系列Ⅱ化合物中，T17、T19~T23、T25、T26、T28和T30~T36明显降低血清TG水平（P < 0.05），T16~T22和T25~T36明显降低血清TC水平（P < 0.01），同时T29和T32~T36能明显改善脂质过氧化状态，减少脂质过氧化产物MDA的生成（P < 0.05），此类化合物中以T33和T35的降脂活性较明显，将TG分别降低68.86%和72.46%，将TC分别降低67.23%和66.55%；T37和T39均能同时降低小鼠血清TG、TC水平（P < 0.01），T39还能明显改善小鼠脂质过氧化状态，减少脂质过氧化产物MDA的生成（P < 0.01）。 （3）T6、T33和T35降脂活性进一步研究：T6、T33和T35具有明显的降低TG、TC和LDL-C的作用（P < 0.05），同时在一定程度上升高HDL-C水平，T33和T35的降脂活性具有剂量依赖性，随着给药剂量增加其降脂活性增强；T6、T33和高剂量T35能明显升高血清中T-SOD水平（P < 0.01），降低脂质过氧化产物MDA的含量（P < 0.01），高剂量T33和T35还能明显升高GSH-PX水平（P < 0.05）；T6、T33和T35均能明显降低血清中炎症因子IL-6的含量（P < 0.05），同时高剂量T33和T35还能明显降低TNF-α含量（P < 0.05）；T6、T33和T35能明显降低血清中AST的含量（P < 0.05）；高剂量T33和T35能够降低小鼠脂肪系数，延缓小鼠体重增长；T6、T33和T35能明显降低动脉粥样硬化指数及TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C的比值；T6、T33和T35能明显降低肝脏脂质TG、TC和LDL-C水平（P < 0.05），同时降低肝脏中AST的含量（P < 0.01）。 结论： 1. 3,4-亚甲二氧基苯氧基烷酸衍生物T33 [ 6-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)己酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯 ] 和T35 [ 2-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)丁酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯 ] 具有明显的降血脂活性，同时具有较好的抗氧化、抗炎、保肝和减体脂等多重功效，有望成为有效的多功能降脂化合物进一步开发。 2. 3,4-亚甲二氧基苯氧基结构单元可以作为降脂、抗炎、抗氧化等活性的优势结构，为多功能降脂药物设计提供更多选择。

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苯并二噁茂衍生物 高脂血症 降血脂 抗炎 抗氧化

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Abstract ：

背景： C-反应蛋白（CRP）与大量流行病学研究中的广泛的常见慢性疾病有关。然而，CRP是否在这些疾病的发展中具有致病作用是有争议的。为了阐明CRP在心血管系统中的作用，我们需要合适的动物模型来确定CRP的体内功能，解决CRP是否仅是一种标志物或者确实参与心血管疾病的发病机制。性别倾向性基因表达是人类中广泛存在的现象。重要的是研究性别差异如何影响各种疾病的发病机制和对特定药物的反应。高敏感性CRP的基线水平通过一系列大型流行病学研究与心血管风险相关。而CRP多聚体同种型的存在是否能够影响CRP的作用或者作用的大小。 目的： 1. 创建人CRP基因的过表达转基因大鼠模型； 2. 确定小鼠白蛋白增强子/启动子是否是可以作为在转基因动物中引入性别特异性基因表达的启动子； 3. 探讨人类C-反应蛋白（CRP）是否可以存在于五聚体以外的多聚体同种型及其功能； 4. 讨论CRP是否在常见慢性疾病中具有起因性作用。 方法： 1. 转基因ALB-hCRP将通过将小鼠白蛋白增强子和启动子元件与包含整个编码区以及3'端168bp序列的人CRP基因融合而产生； 2. 卵巢、睾丸切除术及性激素注射，mRNA和蛋白水平检测雄性、雌性转基因大鼠人CRP水平； 3. Western Blot法检测CRP多聚体同种型表达； 4. BMI测量、MRI、蛋白质组学、免疫组化等方法检测肥胖等相关疾病。 结果： 1. 创建4个独立的转基因大鼠系，其中人CRP转基因在小鼠白蛋白增强子/启动子的控制下； 2. 定量实时RT-PCR分析显示，转基因雄性大鼠肝脏中人CRP的表达显着高于雌性大鼠的表达（P<0.05）。在Line-519中有5.3-倍差异，在Line-488中有12.2倍差异。 ELISA显示，雄性转基因大鼠的血清人CRP水平13-679倍的差异于雌性转基因大鼠。睾丸切除术显着减少肝脏人CRP的蛋白质产生，而卵巢切除术并不改变雌性转基因大鼠的表达。雌性大鼠注射睾酮不增加转基因人CRP表达，但是向雄性大鼠中施用雌激素降低转基因人CRP表达； 3. 在转基因大鼠中，CRP也在不同组织中作为不同的多聚体同种型检测。 CRP多聚体同种型的存在似乎是年龄相关的。在老年大鼠的组织和血液中除五聚体外还检测到三聚体和四聚体； 4. 如体重和BMI指数测量所示，人CRP转基因大鼠观察到内脏肥胖，并通过MRI分析证实脂肪分布情况；转基因大鼠的生长速率显着高于11周龄的对照大鼠；转基因大鼠有高血压（收缩压为〜168mmHg，舒张压为〜130mmHg）；口服葡萄糖耐量试验显示这些大鼠葡萄糖耐量受损，尽管它们的空腹血糖水平正常；在免疫系统中，转基因大鼠的脾脏比对照大鼠的脾脏更多的白髓；补体系统中C1qA，C1qB，C1r，C1s，C2，C4b和C4的血浆浓度增加；WBC、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数较高，但嗜碱性粒细胞计数在转基因大鼠中比对照大鼠中的计数低；对于脂质代谢，与对照大鼠相比，在转基因大鼠中载脂蛋白，例如ApoA1，ApoA2，ApoA4，ApoC1，ApoC2，ApoC4，ApoE和ApoM均上调约2倍；然而，转基因大鼠中Apo B-100的浓度较对照组低；几种已知的引起肥胖的途径改变，例如Attractin，皮质类固醇结合球蛋白，ITIH4和Fetub；此外，发现这些转基因大鼠具有较低的RBC计数，较高的甲状腺激素T4血浆浓度和肾脏肾小球中的缺血性改变。 结论： 1. 我们的具有白蛋白增强子/启动子的人CRP过表达转基因大鼠模型具有对与炎症无关的CRP功能的体内研究的独特优势； 2. 关于性别特异性表达的研究提供了一个有价值的工具，用于调查在人类疾病中以性别特异性方式表达的基因的病理作用； 3. 关于CRP多聚体同种型的研究表明，临床上可能还需要开始注意CRP的多态异构体的多态性； 4. 证据表明人CRP对转基因大鼠模型中的几个系统具有多效性作用，并且人CRP的中度升高可以导致肥胖和代谢综合征，以及脂质代谢和免疫表型中的一系列改变。

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C-反应蛋白 代谢综合征 肥胖 心血管疾病 转基因大鼠模型

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背景： 非酒精性脂肪肝（ Nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD） 是慢性肝脏疾病最常 见的原因之一。 其发病机制涉及到激素、 营养、 基因间的复杂的相互作用。 胰岛素抵 抗（ Insulin Resistance， IR） 可以抑制脂质氧化， 增加脂酸和甘油三酯的合成被认为是 NAFLD 发展的关键因素。肥胖， 糖尿病都是以调节代谢内分泌器官—脂肪组织—表达、 分泌的各种脂肪因子为特点。 Chemerin 是一种趋化蛋白和促炎因子， 在组织中分布广 泛， 是调节免疫反应, 调节脂肪细胞发育、 成熟， 炎症和代谢功能的新脂肪因子。 研究 发现， 血清 Chemerin 与肥胖、 代谢综合征、 糖尿病的发生密切相关。 ChemR 23 是 Chemerin 发挥生物学作用主要受体， Chemerin 结合 ChemR 23 受体来发挥抗炎、 调节 免疫并对代谢产生影响。 肥胖症、 代谢综合征和心血管疾病中， 局部和（ 或） 循环 Chemerin 的表达和活化都有增加。 目前非酒精性脂肪性肝病的发病率呈上升趋势， NAFLD又易发展为糖尿病前期，甚至2型糖尿病。有研究提示[1]，西格列汀可降低T2DM 大鼠血清、 肾周脂肪及肝脏组织中 Chemerin 水平,改善血清学各代谢指标。 而联合控 制 NAFLD 及血糖的药物是当前的研究热点。 考虑到 Chemerin 与 NAFLD 及糖尿病的 关系， Chemerin 起到致病作用， 还是保护作用， 目前国内外的研究仍存在争议。 而 且关于西格列汀对 Chemerin 影响的研究尚少， 本研究针对这种情况作了初步探索。 目的： 本研究通过高脂饮食加小剂量链脲佐菌素诱导非酒精性脂肪肝并糖尿病前期大鼠 模型， 观察标准饮食组及高脂饮食组大鼠血清、 肝脏及脂肪组织中 Chemerin 的表达 水平， 研究在非酒精性脂肪肝并糖尿病前期、 高血脂、 IR 情况下， 血液及组织中脂肪 因子 Chemerin 水平变化； 分析 Chemerin 与血糖、 IR、 血脂等指标的相关性， 初步探 讨 Chemerin 在非酒精性脂肪肝并糖尿病前期发生、 发展中作为其早期的生物学预警的 可能性； 同时探讨西格列汀对非酒精性脂肪肝并糖尿病前期大鼠体内血清、 肝脏及脂 肪组织 Chemerin 表达水平的影响。 方法： 动物模型建立及分组： 40 只 SD 大鼠随机分为正常对照组（ n=10 只） ,给予普通饲 料;其余为实验组（ n=30 只） ， 给予 60%高脂饲料（ 各成份供能比： 蛋白 16.8%， 脂肪 59.7%， 碳水化合物 23.5%） 以开始喂养高脂饲料起为第 0 周， 每周称量大鼠体重， 每 4 周尾静脉取血测空腹血糖（ Fasting plasma glucose ， FBG） 。 至喂养第 8 周末时， 腹腔注射 1%链脲佐菌素 20mg/Kg， 待血糖稳定 3 天后测 FBG。 以 FBG 高于对照组 FBG 2 个标准差并持续 1 周以上为糖尿病前期造模成功。 第 9 周末， 从正常对照组及实验组 中各随机选取 2 只大鼠,麻醉， 取肝脏， 固定， 包埋进行苏木素-伊红（ HE） 染色后观 察肝脏细胞形态学改变,光镜下大鼠肝脏达到 33%以上肝细胞脂肪变时,提示 NAFLD 造 模成功。 造模过程中实验组大鼠死亡 4 只， FBG 不达标 12 只， 造模成功 14 只。 将实 验组造模成功的 14 只大鼠， 随机分为模型组（ n=7 只） ， 西格列汀干预组组（ n=7 只）。 造模成功后稳定 1 周， 从第 13 周开始干预， 共 8 周， 期间模型组和西格列汀干预组各 死亡 1 只。 2） 标本的采集与处理： 西格列汀干预 8 周末,行 OGTT 试验， 测 0、 30、 60 和 120 min 时的血糖， 并留血清测空腹胰岛素水平。 腹腔注射 10%水合氯醛麻醉， 经腹主 动脉取血置于无抗凝剂的离心管中， 取血清， -80 ℃保存， 用于血清学指标的测定（ 测 ALT、 AST； TG、 TC） ； 取网膜及附睾脂肪组织； 完整剥离肝脏， 冰生理盐水冲洗， 滤纸吸干， 称重, 计算肝脏指数% ( 肝脏湿重/体重×100 )。在肝左叶内侧取一块肝组织， 用 10%福尔马林溶液固定， 留用于石蜡包埋切片， HE 染色观察肝脏、 网膜、 附睾脂肪 组织的病理学变化， 免疫组织化学观察肝脏及网膜脂肪组织 Chemerin 分子在细胞内分 布情况； 在肝右叶取两块肝组织块， 分别置 1.5ml 无酶 EP 管中， -80℃冰箱保存， 用于 Real-Time PCR， Western Blot 检测肝脏及脂肪组织中 Chemerin 及其受体 ChemR23 mRNA 及蛋白的表达情况。 结果： 1） 大鼠的一般情况： 正常对照组大鼠毛发光洁， 日常活动、 饮食饮水及尿量未见明显改变。 实验组大 鼠进食量未见明显改变， 饮水及尿量明显增加， 毛发枯黄， 活动量减少。 2)大鼠空腹血糖及 OGTT 血糖、 空腹胰岛素血清 Chemerin 水平变化： ①空腹血糖及 OGTT 血糖： 各组 FBG（ 0 周） 无统计学差别（ P>0.05） ； 实验过 程中模型组与西格列汀干预组大鼠 FBG 随时间逐渐增加（ P<0.05） ， 从第 6 周开始， 模型组与西格列汀干预组大鼠与同龄正常对照组大鼠相比较， FBG 均明显增加 （ P<0.05） ； 给予西格列汀干预后， 模型组大鼠 FBG 与正常对照组相比有明显差异 （ P<0.05） ， 西格列汀干预组较模型组 FBG 明显降低（ P<0.05） ， 但与正常对照组差 异不明显。 从 OGTT 血糖看出， 与正常对照组大鼠相比， 模型组、 西格列汀干预组大 鼠均出现了一定程度的糖耐量降低。 比较三组曲线下面积 AUC 发现， 与正常对照组相 比， 模型组、 西格列汀干预组曲线面积增加， 差异有统计学意义（ P<0.001） 与模型组 相比， 西格列汀干预组曲线下面积（ Area Under Curve， AUC） 有所降低但差异无统计 学意义（ P>0.05） 。 ②空腹胰岛素及血清 Chemerin 水平： 西格列汀干预后， 模型组大鼠血清胰岛素较 正常对照组增高（ P<0.05） ， 西格列汀干预组大鼠血清胰岛素与正常对照组无明显差 异（ P＞0.05） ； 模型组大鼠血清 Chemerin 水平较正常对照组表达增高（ P<0.05） ， 西格列汀干预组较正常对照组降低（ P<0.05） ， 且西格列汀干预组 Chemerin 水平明显低 于模型组（ P<0.001） 。 3） 大鼠肝脏、 网膜脂肪、 附睾脂肪组组织大体及 HE 染色形态学变化： ①肝脏： 肉眼观察： 肝脏体积增大， 色偏黄， 包膜紧张， 切面油腻， 边缘较钝， 质地略软， 部分大鼠肝脏表面花斑状点。 光学显微镜观察： 肝小叶结构不清， 肝索放 射状排列不明显， 细胞肿胀大小不均， 细胞轮廓模糊， 核消失或被脂肪空泡挤到一侧。 ②网膜、 附睾脂肪： 与正常对照组大鼠相比， 模型组及西格列汀干预组大鼠网膜、 附睾脂肪细胞平均最大直径明显增大（ P<0.05） ； 模型组、 西格列汀干预组间网膜、 附睾脂肪细胞平均最大直径均无明显差异。 模型组较正常对照组相比炎症细胞数目明 显增加。 4） 大鼠肝脏及网膜组织免疫组化结果： 各组大鼠肝脏组织中 Chemerin 免疫组化染色阳性颗粒呈棕褐色。 正常对照组中可 见阳性染色在肝细胞胞质分布， 局部呈片状， 模型组肝细胞内阳性染色较正常对照组 明显增多， 有大片状区域分布。 西格列汀干预组肝脏内也可见片状阳性染色， 较模型 组减少。 各组大鼠网膜脂肪组织 Chemerin 免疫组化染色阳性颗粒呈棕褐色。 正常对照 组可见棕色颗粒在脂肪细胞胞质分布， 呈颗粒状， 模型组阳性颗粒较正常对照组增多， 且融合成片状分布， 西格列汀干预组也可见片状阳性颗粒， 较模型组减少。 5） Real Time PCR 实验结果： 与正常对照组大鼠相比，模型组大鼠肝脏和网膜、附睾脂肪组织中 Chemerin mRNA 均表达增多（ P<0.05） ； 同时肝脏组织、 网膜脂肪组织 ChemR 23 mRNA 表达增加 （ P<0.05） ， 而两组附睾脂肪组织 ChemR 23 mRNA 表达无明显变化（ P＞0.05） ； 西 格列汀干预组肝脏组织、 网膜、 附睾脂肪组织中 Chemerin、 ChemR 23 mRNA 表达与 正常对照组相比， 均无明显差异（ P＞0.05） ， 但西格列汀干预组与模型组相比， 附睾 脂肪组织 Chemerin mRNA 表达明显降低（ P<0.001）， 而两组其他组织 Chemerin mRNA 表达均无明显差别； 肝脏组织、 网膜脂肪组织 ChemR 23 mRNA 表达均降低（ P<0.05） ， 而附睾脂肪组织 ChemR 23 mRNA 的表达虽有减少，但无统计学差异，网膜组织 ChemR 23 mRNA 未减少。 6） Western Blot 结果： 肝脏组织中， 与正常对照组相比较， 模型组及西格列汀干预组肝脏组织 Chemerin 蛋白的表达明显升高（ P<0.001） ， 与模型组相比， 西格列汀干预组肝脏组织 Chemerin 蛋白的表达明显减低（ P<0.001） ， 西格列汀干预组与正常对照组肝脏组织 Chemerin 蛋白表达无明显差异（ P>0.05） ； 与正常对照组相比较， 模型组肝脏组织 ChemR23 蛋 白的表达均升高（ P<0.05） ， 西格列汀干预组肝脏组织 ChemR23 蛋白表达较模型组减 少（ P<0.05） ， 但西格列汀干预组与正常对照组肝脏组织间 ChemR23 蛋白的表达无统 计学意义（ P>0.05） 。 网膜脂肪组织中， 模型组较正常对照组 Chemerin 蛋白的表达升高（ P<0.05） ， 与模型组相比， 西格列汀干预组 Chemerin 蛋白的表达量虽较少， 但并无统计学差异 （ P>0.05） ； 正常对照组、 模型组及西格列汀干预组三组间 ChemR23 蛋白的表达两两 之间均无统计学意义（ P>0.05） 。 7） 相关性分析： 相关性分析显示， 血清 Chemerin 与 FBG、 OGTT2h BG、 TC、 ALT、 空腹胰岛素 呈正相关（ P<0.05） 。 结论： 1）NAFLD 并糖尿病前期大鼠肝脏呈现典型的脂肪变性表现，同时其血清 Chemerin 蛋白表达增加， 提示血清 Chemerin 蛋白表达增加与肝脏炎症病变发展一致， 血清 Chemerin 蛋白表达水平增加可预示肝脏脂肪变性增加， 该指标可考虑作为非酒精性脂 肪肝并糖尿病前期的血清学预警指标。 2）NAFLD 并糖尿病前期大鼠肝脏、网膜组织 Chemerin mRNA 及蛋白和 ChemR 23 mRNA 及蛋白表达均增加； 西格列汀干预后， 肝脏 Chemerin 蛋白和 ChemR 23 mRNA 及蛋白表达较网膜脂肪组织降低明显， 这与该模型大鼠脂肪变性主要在肝脏表现一致， 说明西格列汀可能影响脂肪变肝脏 Chemerin 及其受体 ChemR 23 mRNA 及蛋白表达， 进而改善体内代谢紊乱状态。 3） 血清 Chemerin 水平与大鼠 NAFLD 并糖尿病前期状态下的 FBG、 OGTT2h BG、 TC、 ALT、 空腹胰岛素呈正相关（ P<0.05） ， 提示血清 Chemerin 水平糖尿病前期有一 定的相关性。

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Chemerin 非酒精性脂肪肝 糖尿病前期 西格列汀

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Abstract ：

背景：心血管疾病已经成为世界范围内主要的死亡原因，2013年世界疾病负担调查显示将近1/3的死亡是由心血管疾病引起的，其中冠心病引起的死亡占所有心源性死亡的比例超过2/3。冠状动脉粥样硬化性心脏病，主要由动脉粥样硬化引起血管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。既往大量文献证实高脂血症及代谢综合征是冠心病发生、发展的独立危险因素。 高脂血症与动脉粥样硬化的关系既往大量基础实验已经证实，同时临床上对冠心病病人检测其血脂发现，大多存在着不同程度的血脂异常，通过降脂治疗可延缓甚至逆转动脉粥样硬化斑块的进程。流行病学研究同样发现，对于患有遗传性高胆固醇血症的病人，容易早期发生动脉粥样硬化相关性疾病，特别是冠心病，它已成为心血管疾病和动脉粥样硬化的重要预防和治疗靶点。目前临床上治疗高脂血症，特别是治疗高胆固醇血症的方案可以归于三种，即：抑制肠道内胆固醇的吸收、抑制体内胆固醇的合成及增加内源性胆固醇的代谢去路，近年来对后者的研究越来越被关注。内源性胆固醇经肝脏代谢为胆汁酸是其在体内的主要代谢去路，胆酸螯合剂作为一种降脂药物，在肠道内与胆酸结合，从而阻断了胆酸的重吸收，胆固醇池中的胆固醇继而减少，使得肝内胆固醇降低，从而促进载脂蛋白apoB、apoE及其受体的合成。载脂蛋白B、E受体从血浆中结合LDL，使得血液中的胆固醇进一步降低，其还可通过肠内形成新生高密度脂蛋白来诱导高密度脂蛋白胆固醇的轻微升高。 既往已有基础实验发现胆汁酸本身具有细胞毒性，其对体外培养的多种细胞（包括心血管内皮细胞）均有时间和浓度依赖的细胞毒性作用；胆汁酸可能通过血管内皮损伤或胆固醇代谢紊乱机制参与动脉粥样硬化形成；部分临床试验观察到血浆总胆汁酸水平升高与冠心病发生相关，亦有研究认为低水平胆汁酸会促进冠心病的发生。其中的机制可能与胆汁酸作为信号分子参与FXR、LXR等信号通路过程，从而调控血糖、血脂及能量代谢过程密切相关。胆汁酸代谢紊乱已逐渐成为研究代谢综合征的新视角。因此本研究的目的是明确血浆胆汁酸水平是否与冠心病的发生、发展相关，同时明确血浆胆汁酸水平能否预测冠心病患者的远期不良事件。 方法：1）选取2016年2月至2016年7月在西安交通大学第一附属医院心血管内科住院明确诊断为冠心病患者，同时选取同期住院非冠心病患者作为对照组；排除严重心功能不全（LVEF <30%）、合并严重肾功能不全（eGFR≤25）、合并明确的肝胆胃肠相关疾病或肝功异常、合并严重感染、免疫系统疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病等患者； 2）对纳入患者入院次日晨空腹采血；处理并标记血浆样本，使用液相色谱-质谱技术（LC-MS/MS）分次批量测定样本血浆胆酸及牛磺胆酸水平； 3）采集患者的基本资料（包括病历号、姓名、年龄、性别、身高、体重、联系电话、住院时间、入院时脉搏 、收缩压 、舒张压、心率）、既往史（有无高血压史、糖尿病史、吸烟史、心血管疾病家族史、心肌梗死病史、行PCI或CABG史）、生化指标（ALT、AST、BUN 、Scr、pro-BNP、TC、TG、HDLC、LDLC、WBC、NEUT等）、心脏彩超（左室射血分数EF值）及住院期间使用药物情况（阿司匹林、氯吡格雷、ACEI、ARB 、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、他汀类、硝酸酯类药物及利尿剂）；计算eGFR，评估患者肾功能情况；记录院前有无心脏骤停，入院后心电图有无ST段下降，心肌酶谱有无升高，计算GRACE评分，对患者进行危险分层。 4）采用电话随访或患者再次入院治疗电子病历获得随访信息，统计冠心病患者不良事件的发生情况（全因死亡、再次血运重建、缺血性脑卒中、出血事件）及总MACE事件（全因死亡、再次血运重建及缺血性脑卒中）。 5）利用SPSS 22.0统计软件分析血浆胆酸和牛磺胆酸在冠心病组与对照组中有无差异；按GRACE评分将冠心病患者分为低中危组和高危组，分析不同危重程度冠心病患者血浆胆汁酸水平有无差异；统计随访数据，分析冠心病患者中发生MACE事件患者与无MACE事件患者基线资料有无统计学差异；分析发生MACE事件的影响因素；按血浆胆汁酸水平将冠心病患者分为三组，分析不同血浆胆汁酸水平患者的生存曲线间有无统计学差异；计算GRACE评分、胆汁酸水平以及两者联合AUC曲线下面积，评估两者联合能否提高冠心病患者远期不良心血管事件的预测价值。 结果：1）研究共纳入冠心病及非冠心病患者各88例，其中男性114例（64.8 %），女性62例（35.2 %）；年龄分布在 33-79岁之间，平均年龄 59岁。对组间基线资料做统计分析，血浆胆酸、牛磺胆酸、Pro-BNP、AST、ALT、GGT、TBA、TC、HDLC、APOA、WBC、NEUT、糖尿病史及吸烟史在两组间均有显著性差异，多因素logistic回归分析显示血浆高胆酸、高牛磺胆酸、高ProBNP水平是发生冠心病的独立危险因素。 2）对88例冠心病患者按GRACE评分分为低中危组和高危组，对组间血浆胆酸及牛磺胆酸水平做统计分析，结果提示血浆胆酸水平升高、年龄增长及高血压病史均是危重型冠心病发生的独立危险因素。 3）对88例冠心病患者进行临床随访，在平均随访时间为12.5月中，4人（4.5%）失访，最终纳入84例冠心病患者，其中13人（15.5%）发生MACEs，4人(4.8%)发生全因死亡，9人(10.7%)发生再次血运重建，3人(3.6%)发生缺血性脑卒中。 4）MACE组与非MACE组临床基线资料的统计分析显示：MACE组的患者年龄更大、收缩压水平更高、有饮酒及PCI或CABG病史者偏多，HDLC及eGFR更低且血浆胆酸及牛磺胆酸水平较对照组更高。 5）对MACE组与非MACE组组间数据做多因素COX回归分析，结果显示血浆高胆酸及牛磺胆酸水平、高龄和低HDLC水平均是发生MACE事件的独立危险因素（HR分别为：3.169、4.31、1.168和0.025）。 6）对84例冠心病患者依据血浆胆酸水平分组，利用Kaplan–Meier生存曲线分析组间生存率有无差异，结果显示血浆低胆酸水平组患者远期生存率明显优于中等水平及高胆酸水平组（log-rank=9.379；p=0.009）。 7）接收者工作特征曲线(ROC)统计分析：通过血浆胆汁酸水平调整的GRACE评分预测模型可以提高单独GRACE评分预测冠心病患者远期不良事件的能力。 结论：血浆胆酸、牛磺胆酸及Pro BNP水平升高是冠心病发生的独立危险因素，在危重型冠心病患者中存在高胆酸、高龄及高血压病等危险因素；患者血浆胆汁酸水平越高、年龄越大、HDLC越低发生MACE事件的风险越大，GRACE评分联合血浆胆汁酸水平能进一步提高对冠心病患者MACE事件发生的预测能力。

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GRACE评分 冠状动脉粥样硬化性心脏病 血浆胆汁酸水平

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Abstract ：

背景及目的： 多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期女性常见的内分泌/代谢性疾病，各国报道其发病率在2%~28%之间，我国为5.6%[1]，发病机制至今尚不清楚，临床表现呈高度异质性，包括月经异常、多毛、痤疮、肥胖、不孕等[2]。PCOS患者中，36.41%~60%伴有肥胖[3,4]，其中肥胖患者胰岛素抵抗（insulin resistance， IR）及血脂异常等代谢综合征的相对危险度大于3[5,6]。临床实践中，我们常需要对PCOS患者进行体脂和肥胖程度的分类。颈围（neck circumference, NC）是一个相对较新的能区别脂肪分布的测量指标，是上半身皮下脂肪组织分布情况的标志[7,8]。上半身皮下脂肪代谢比较活跃，脂肪细胞中的酰基甘油经脂解或水解作用，可释放大量的非酯化脂肪酸（non-esterified fatty acid, NEFA）或称为游离脂肪酸（free fatty acid, FFA），代谢进入血液循环。肥胖人群皮下储存的脂肪中，NEFA是正常人群的2~3倍。NEFA可经过门静脉进入肝脏，促使极低密度脂蛋白、三酰甘油及胆固醇在肝脏内大量合成，导致血脂异常；NEFA还可导致胰岛素分解代谢紊乱、受体失调，促使血浆中胰岛素水平升高，最终导致胰岛素抵抗[8-10]。体脂常用的评价手段如腰围（waist circumference, WC）、腰臀比（waist-hip ratio, WHR）等，所受影响因素多，结果变异大；体质量指数(body mass index，BMI)仅与腹部的皮下脂肪相关，不能反映出脂肪的分布情况，计算比较繁琐，另外这种基于欧洲白人的标准并不适用于亚太地区和中国[7,9,11,12]。颈围丈量方式简洁、无创、耗时少、经济、结果稳定，且与其他人体测量参数密切相关，不仅能直接反映出颈部皮下脂肪的情况，是预测血脂异常的独立危险因素，而且可反映上半身皮下脂肪的分布情况，用于临床筛查胰岛素抵抗的高危人群[9]。目前关于颈围与PCOS相关性的报道不多，国内外颈围研究绝大部分集中在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)、2型糖尿病（T2DM）和代谢综合征（MS）等疾病上[13-19]，也是用来监测青少年及儿童IR及MS指标变化的有效工具[20-22]，另外，还有研究发现，NC是晚期妊娠孕妇妊娠期高血压综合征独立的危险因素，并与早产有相关性[23,24]。目前尚缺乏有关PCOS患者NC的大规模随机对照试验研究，本研究旨在调查NC与PCOS发病的关系，并分析NC与血脂异常、胰岛素抵抗的相关性，为临床筛查PCOS患者及预防心脑血管疾病等远期并发症提供依据。本研究运用相应的统计学方法，分析探讨NC与PCOS的患病情况，探究NC与各代谢指标的关系。 研究方法： 收集2015年3月至2015年12月于西安交通大学医学院第一附属医院妇产科门诊就诊的PCOS患者96例，同期收集符合课题要求的70例受试者作为PCOS对照。测定所有受试者的NC、身高、体重、WC、臀围、WHR，并行口服糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）、胰岛素释放试验（insulin releasing test, IRT）和血脂检查。根据数据资料建立Excel原始数据库，利用统计分析软件对数据资料进行统计学分析。所有测定的数据均值以均数±标准差（ ）表示；两独立样本采用t检验分析；相关性分析采用Pearson直线相关分析、二元线性回归分析方法，统计分析NC与PCOS发病之间的关系和代谢异常情况及NC与PCOS各组分指标之间的关系。 研究结果： 1. PCOS组与对照组年龄、BMI、WHR相比，两组之间差异无统计学意义（年龄 24.98±4.97 vs 25.37±4.60岁，P=0.650；BMI 24.93±5.21 kg/m2 vs 24.49±4.51 kg/m2，P=0.065；WHR 0.89±0.10 vs 0.86±0.07，P=0.062）；两组NC、WC相比较，差异有统计学意义（WC 87.59±12.77cm vs 83.69±11.23cm，P=0.043；NC 34.68±3.21cm vs32.94±2.38cm，P＜0.0001）。 2. PCOS组与对照组空腹血糖（fasting blood-glucose, FBG）、餐后2h血糖、LDL、HDL相比，两组之间的差异无统计学意义（FBG 5.14±1.70mmol/L vs 4.93±0.78mmol/L，P= 0.323；餐后2h血糖 9.20±20.07mmol/L vs 13.63±59.69mmol/L，P= 0.499；LDL 2.53±0.77mmol/L vs 2.39±0.76mmol/L，P=0.253；HDL 1.28±0.34mmol/L vs 1.29±0.28mmol/L，P=0.961）；两组空腹胰岛素水平、餐后2h胰岛素水平、HOMA-IR、甘油三脂（TG）、胆固醇（CHOL）相比，差异有统计学意义（空腹胰岛素17.95±12.34 mIU/L vs 13.85±7.63 mIU/L，P=0.009；餐后2h胰岛素172.92±144.55 mIU/L vs 126.07±113.38 mIU/L，P=0.021；HOMA-IR 4.12±3.32 vs 3.04±1.76，P=0.014；TG 1.66±1.10mmol/L vs 1.30±0.80mmol/L，P=0.017；CHOL 4.33±0.82mmol/L vs 4.05±0.77mmol/L，P=0.032）。 3. 单因素logistic回归分析，PCOS发病与NC呈显著正相关（OR=1.263，P＜0.05）。多因素logistic回归分析，平衡NC、年龄、BMI、WC、WHR之间的关系，NC水平独立于其他因素与PCOS发病呈显著正相关（OR=1.610，P＜0.05）。 4. Pearson相关分析，PCOS组NC水平与HOMA-IR、TG、CHOL、LDL成正相关（P＜0.05）；对照组NC与HOMA-IR、TG、LDL成正相关（r=0.318，P=0.007；r=0.290，P=0.015；r=0.251，P=0.036），与CHOL无相关性（r=0.185，P=0.125）；PCOS组与对照组NC与HDL水平均呈显著负相关（P＜0.05）。 5. PCOS组内分析，按BMI、WC、WHR将PCOS患者分为肥胖组和非肥胖组。按以上任何一种肥胖标准分组，肥胖组和非肥胖组NC、HOMA-IR、TG、HDL均有显著统计学差异（P＜0.05）；根据WHR分组，肥胖组和非肥胖组CHOL和LDL无统计学差异（4.39±0.87 vs 4.22±0.70 mmol/L ，P=0.299；2.61±0.83 vs 2.37±0.66 mmol/L，P=0.127）。无论按哪种标准区分肥胖与非肥胖，肥胖组NC与HOMA-IR、HDL均呈显著相关性，非肥胖组除了BMI＜23 kg/m2组与HOMA-IR和WHR＜0.85组与CHOL有相关性（r=0.465，P=0.003；r=0.403，P=0.018），其余与HOMA-IR及血脂各指标无相关性。 6. PCOS组内分析，按月经周期、阴道（直肠）B超窦卵泡数、总睾酮水平分为月经稀发组和非月经稀发组、PCO组和非PCO组、高雄组和非高雄组。各组中NC与HOMA-IR均有统计学差异（P＜0.05）。月经稀发组、PCO组中NC与HOMA-IR、CHOL、LDL均呈正相关性（r=0.507，P＜0.001 vs r=0.468，P＜0.001；r=0.269，P=0.021 vs r=0.272，P=0.027；r=0.343，P=0.003 vs r=0.315，P=0.010），NC与HDL均呈显著负相关性（r=-0.443，P＜0.001 vs r=-0.398，P=0.001）。高雄组NC与胰岛素抵抗、血脂各指标、T、LH/FSH无相关性。 结论： 1. NC水平独立于其他因素与PCOS发病呈正相关（OR=1.610，P＜0.05），与HOMA-IR、TG、LDL成正相关（P＜0.05），与HDL呈负相关（P＜0.05）；尤其在PCOS肥胖人群中，NC与HOMA-IR以及血脂异常（HDL的降低）显著相关联，有望成为预测PCOS患者远期并发症如心血管疾病、糖尿病等的可靠指标。 2. NC可以反映PCOS患者代谢指标的异常，其中与HOMA-IR、TG、LDL、HDL有显著相关性，有可能在PCOS人群中应用NC指标，预测IR和血脂异常的情况。

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多囊卵巢综合征 肥胖 颈围 血脂异常 胰岛素抵抗

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Abstract ：

摘 要 目的： 本研究以健康体检为基础，在企业职工中开展有关代谢综合征的流行病学调查研究，旨在了解企业员工代谢综合征的流行现状，并探索影响该企业员工代谢综合征的主要危险因素，同时进一步考察企业员工高血压、高血糖和超重的流行病学特点，为制定适合该企业慢性病防控的特色卫生政策提供科学依据，也为建立起适宜有效的慢性病干预及健康教育模式提供科学的理论依据和实践参考。 方法： 本研究采用横断面调查研究设计。在2013年4月-6月间对西安市某汽车制造企业工作的860名18岁以上员工进行问卷调查和医学体检。问卷调查采用面对面调查的方法，内容包括社会人口学资料、生活方式、行为习惯、饮食习惯及膳食状况。医学体检内容包括身高、体重、血压、血糖、血脂（包括血清总胆固醇、血清高密度脂蛋白胆固醇、血清低度脂蛋白胆固醇、血清甘油三酯）、血清钾、钠、钙、氯、尿酸、肌酐、肝功五项。医学体检由企业统一组织，在职工医院进行。研究对象在进行调查之前均签订了知情同意书。所有资料使用Excel2007 软件建立数据库，并进行逻辑检错，确保数据正确。应用SPSS18.0统计软件进行统计分析。 结果： 本研究共调查1066名研究对象，剔除社会人口学特征、体格检查或膳食数据等重要变量缺失者209人，最终860人纳入本研究分析，其中男性334人，占比38.8%；平均年龄为40.5岁，71.6%研究对象的受教育程度是高中以上。 本研究对象代谢综合症的患病率为7.3%，男性患病率显著高于女性（15.0% vs 2.5%，χ2=47.01，P<0.001）。有婚史者、文化程度较高、年龄较大、每天工作时间较长、每月感到紧张或有压力、饮酒和吸烟、蔬菜水果及奶及奶制品摄入较少者、油和脂肪摄入较多者代谢综合征患病风险较高（P<0.05）；多因素分析显示，在调整社会人口学特征、生活方式、饮食习惯等因素后，女性代谢综合征的患病风险比男性低57.2%（OR=0.43，95CI：0.03-0.20，P<0.001）；长期轮转夜班人员代谢综合征的患病率是行政管理人员的5倍（OR=4.96，95CI：3.01-13.97，P=0.008），工作时间较长（>9.59小时/日）的研究对象代谢综合征的患病率较高（OR=1.52，95CI：1.05-3.80，P=0.034）。 本研究对象高血压患病率为17.2%，男性为34.4%，显著高于女性（6.3%）。有婚史者、文化程度较高、年龄较大、每天工作时间较长、每月感到紧张或有压力、睡眠时长较短、饮酒及吸烟、油和脂肪及较咸的食物摄入较多者、奶及奶制品摄入较少者高血压的患病风险较高（P<0.05）；调整社会人口学特征、生活方式、饮食习惯等因素后女性高血压的患病风险比男性低89.7%（OR=0.12，95CI：0.02-0.47，P<0.001）；年龄越大，高血压的患病率越高，与低于30岁年龄的研究对象相比，年龄>45岁的对象高血压的患病风险增加8倍（OR=7.97，95CI：2.24-28.43，P<0.001）。 本研究对象高血糖患病率为10.8%，男性患病率为15.6%，约为女性人群的2倍（7.8%）；有婚史者、文化程度较高、年龄较大、饮酒及吸烟、吃饭速度较快者高血糖的患病率较高（P<0.05）；调整社会人口学特征、生活方式、饮食习惯等因素的影响后饮酒的研究对象高血糖的患病风险是不饮酒的4倍（OR=4.01，95CI：1.51-10.33，P=0.042）；吃饭速度越快，高血糖的患病率越高，与吃饭速度在30分钟以上相比，吃饭速度在10-20分钟内的高血糖患病率是其1.2倍（OR=1.21，95CI：1.04-3.51，P=0.007），吃饭速度在10分钟内研究对象的高血糖患病率是其4.7倍（OR=4.72，95CI：3.64-9.72，P<0.001）。 本研究对象超重率约26.0%，男性为46.7%，女性为12.9%，显著低于男性。有婚史者、文化程度较高、年龄较大、每天工作时间较长、饮酒及吸烟、吃饭速度较快、蔬菜和水果摄入较少、含油和脂肪及较咸的食物摄入较多、奶及奶制品的摄入较少者超重的患病率较高（P<0.05）；调整社会人口学特征、生活方式、饮食习惯等因素的影响后女性超重的风险比男性低46%（OR=0.54，95CI：0.27-0.81，P=0.014）；受教育程度越高，超重患病率越低，与受教育程度为初中的研究对象相比，受教育程度在本科及以上的研究对象超重的患病风险低72%（OR=0.28，95CI：0.02-0.64，P=0.029）；饮酒的对象超重的患病率是从不饮酒的5倍（OR=4.73，95CI：2.09-9.61，P=0.035），一周吃蔬菜水果不到1次的研究对象超重的患病率是吃5-7天的3倍（OR=3.15，95CI：1.67-7.45，P<0.001）。 结论： 1）西安某汽车制造企业员工代谢综合征患病率为7.3%，高血压患病率为17.2%，高血糖患病率为10.8%，均处于相对较低水平，但超重比例较高，达到26.0%。 2）本企业员工的代谢综合征与其社会人口学特征、生活方式、饮食习惯等密切相关。男性、长期轮转夜班人员、工作时间较长的人群代谢综合征患病风险较高。代谢综合征患者的部分血液指标如尿酸、肌酐、甘油三酯、丙氨酸氨基转移酶、癌胚抗原值显著高于非代谢综合征人群。 3）男性、年龄超过45岁是高血压的主要影响因素；饮酒、吃饭速度快是高血糖的主要危险因素；男性、受教育程度低、饮酒、吃蔬菜水果少是超重的主要危险因素。 4）本企业长期轮转班制职业的员工代谢综合症患病风险越高，因此，本企业中轮班工作的人员要格外注意保护，增加营养，多调休，养成良好的生活习惯及饮食习惯，预防代谢综合征等慢性病的发生发展。

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代谢综合征 流行现状 汽车制造企业 影响因素

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Abstract ：

论文题目：卵巢早衰患者血清硫酸脱氢表雄酮与代谢综合征的相关性研究 学科名称：妇产科学 学位申请人：王海丽 指导教师：吕淑兰 教授 摘 要 背景及目的： 卵巢早衰（premature ovarian failure, POF）是指月经初潮正常或青春期延迟的女性，由卵巢功能衰退所导致的40岁之前即出现持续性闭经、同时伴有卵泡刺激素（FSH）达到绝经水平及雌激素降低的综合征[1]。由于卵巢功能病理性的衰退，POF患者除了不孕外，也会像绝经妇女那样出现一组雌激素低下症候群，如潮热、出汗等血管舒缩症状，失眠、记忆力减退、抑郁、焦虑等情绪障碍的神经精神症状，以及尿痛、尿频、尿急、排尿困难、外阴瘙痒、阴道烧灼感、阴道干涩、性交痛等泌尿生殖道症状，而且远期的心脑血管疾病、骨质疏松也严重损害患者的健康。大量研究显示，代谢综合征（metabolic syndrome, MS）作为心血管系统疾病的一个重要危险因素，对预测冠心病和心脑血管疾病有重要价值。MS中的高血压、高血糖、血脂紊乱、肥胖均可单独增加心血管事件的发生。MS已被专家认为是目前影响人类健康和生命最主要的非传染性疾病[2]。以往大量研究表明，围绝经期及绝经后女性由于雌激素水平的下降以及其他激素的变化，导致患者血脂代谢紊乱、体脂向心性分布、体重增加，MS的发病率迅速增加，甚至超过男性。对于POF患者，其代谢异常应比一般女性来得更早，患MS的风险也应远超过正常同年龄段女性，因此如果能做到早期对MS的各代谢指标进行预防及干预，可有效遏止MS的发生、发展[3,4]，明显降低该患者群体心脑血管疾病的发生率，有效改善他们的生活质量。脱氢表雄酮（DHEA）/硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）作为绝经后女性体内雌激素的主要来源，DHEA/DHEAS在POF患者中的应用价值已引起了广泛关注，此外，目前研究发现DHEA/DHEAS不仅在转化为雌激素、雄激素后发挥作用，而其本身就具有丰富的生物活性，被认为能有效改善MS而成为心血管系统疾病的保护因素。但目前对于POF患者的代谢问题、及DHEA/DHEAS对于POF患者代谢的影响程度研究较少。本研究拟通过分析POF患者的代谢情况和DHEAS水平的相关性，了解POF患者MS的患病情况及DHEAS对其的影响。 研究方法： 收集2012年3月至2013年12月于西安交通大学医学院第一附属医院妇产科门诊就诊的符合课题要求的POF患者54例，同期收集符合课题要求的正常围绝经期妇女32例作为PMS对照组；小于40岁的因输卵管因素或者男性因素就诊的不孕症妇女、及要求孕前检查而检查结果正常的女性共50例作为正常对照组。测定所有受试者的身高、体重、腰围、臀围、血压，于早卵泡期（停经、闭经者随意时期）收集空腹血液标本，采用电化学发光法测定性激素水平、氧化酶法测定空腹血糖水平和甘油三脂及总胆固醇水平、抗体阻碍法测定HDL-C、选择保护法测定LDL-C水平等。根据2004年4月由中华医学会糖尿病分会工作组提出的适合中国国情的MS的诊断标准（CDS标准），并结合2005年国际糖尿病联盟（IDF）对MS的新定义，将POF组分为MS组和非MS组。 根据数据资料建立Excel原始数据库，利用统计分析软件GraphPad Prism 5对资料进行统计学分析。所有测定的数据均值以均数±标准差（x±s）表示；两独立样本采用t检验分析；多样本均数比较采用方差分析；行列表资料采用χ2检验和Fisher’s精确概率法检验；相关性分析采用Pearson直线相关分析和Spearman秩相关分析、多元线性回归分析进行统计分析POF的代谢异常情况及血清DHEA-S水平与MS及各组分指标之间的关系。 研究结果： 1. POF组与PMS对照组的激素水平（E2 67.55±12.25pmol/L vs 37.88±6.123 pmol/L、FSH 76.98±3.175mIU/mL vs 82.75±4.96 mIU/mL、LH 38.15±1.88mIU/mL vs 44.48±3.43 mIU/mL、FSH/LH 2.221±0.11 vs 2.053±0.15、T 1.095±0.54nmol/L vs 0.507±0.07 nmol/L、DHEAS 3.848±0.29umol/L vs 4.718±1.46 umol/L）一致，两者之间的差异无统计学意义（P= 0.073，P= 0.307，P= 0.082，P= 0.365，P= 0.405，P= 0.463）；POF组的激素水平与正常对照组相差悬殊（E2 67.55±12.25pmol/L vs 592.6±77.50 pmol/L、FSH 76.98±3.175mIU/mL vs6.771±0.528mIU/mL、LH 38.15±1.88mIU/mL vs 6.461±0.631 mIU/mL、FSH/LH 2.221±0.11 vs 1.339±0.120；P均小于0.05），DHEAS水平明显较正常对照组降低（3.848±0.29 umol/L vs 6.354±0.271 umol/L，P＜0.0001）。 2. POF患者的肥胖类型主要为向心性分布改变。与正常对照组女性相比，POF组WC、WHR均明显增加（80.50±5.54cm vs 73.71±3.50cm，P＜0.0001；0.83±0.03 vs 0.80±0.17，P＜0.0001），而BMI无明显增加（21.04±2.66kg/m2 vs 20.30±1.79 kg/m2 ，P=0.273）；POF患者的血压与正常对照组相比无明显升高（P=0.7172）；POF患者的空腹血糖与正常对照组相比升高明显（P=0.0297）；在血脂方面，POF患者的HDL-C水平比正常对照组明显降低（1.24±0.29 vs 1.52±0.38，P=0.039）。总体来看，POF患者罹患MS的风险是增加的（RR=1.691，95% CI：1.193-2.397），POF患者中MS组与非MS组DHEAS水平之间的差异有统计学意义（2.630±0.442 umol/L vs 4.196±0.3245 umol/L，P=0.0202）。 3. Pearson相关分析，POF组血清E2、T的水平与DHEAS的水平成正相关（r=0.639，P＜0.001；r=0.505，P＜0.001）；DHEAS浓度与年龄无直接相关性（r=0.0068，P=0.965），与BMI、WHR无相关性（r=0.209，P=0.173，r=0.025，P=0.861），但与WC成负相关（r=-0.459，P=0.005）；DHEAS与血压（SBP、DBP）无显著的相关性（r=0.0344，P=0.8048；r=0.192，P=0.165）；与FBG之间虽呈负相关趋势，但无显著相关性（r=-0.165，P=0.233）；与TG无相关性（r=-0.093，P=0.504），与HDL-C呈正相关（r=0.320，P=0.018）。 4. 多元回归分析，POF组的DHEAS水平独立于其他因素与WC呈负相关（β= -0.184，P= 0.039），与BMI呈正相关趋势（β= 0.025，P= 0.861）、与WHR负相关趋势（β= -0.207，P= 0.563）；与FBG呈负相关（β= -0.652，P= 0.041），与SBP呈负相关趋势（β= -0.184，P= 0.039）、与DBP正相关趋势（β= 0.207，P=0.563）；与HDL-C呈负相关（β= 0.184，P= 0.039），与TG、CHO、LDL-C均呈负相关趋势（β= -0.225 ，P= 0.091；β= -0.238，P= 0.093；β= -0.177 ，P= 0.563）。 结论： 1. POF患者患MS的风险是增加的（RR=1.691，95% CI：1.193-2.397），在MS的各参数指标中，中心性肥胖（WC、WHR升高）和空腹血糖的异常（FBG升高）以及血脂异常（HDL-C的降低）表现的更为明显，以此预测其远期的并发症心血管疾病等的发病率是会增加的。因此需要早期预防，建议POF患者从生活方式的改变来控制体重，同时注意血糖、血脂的检测。 2.POF患者代谢指标的异常可能与血清DHEAS的降低有关，其中与WC、FBG、HDL-C有独立相关性，但其具体机制有待进一步的研究。建议POF患者可以适当的应用DHEAS制剂，不仅有益于改善低雌激素的症状，对代谢和心血管系统也会有改善和保护作用。 关 键 词：卵巢早衰；代谢综合征；脱氢表雄酮/硫酸脱氢表雄酮 论文类型：应用基础

Keyword ：

卵巢早衰代谢综合征脱氢表雄酮/硫酸脱氢表雄酮

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